Klinická farmakologie a farmacie, 2009 (roč. 23), číslo 2

Klin Farmakol Farm 2009: 23(2):

Farmakologické možnosti embryoprotektivní terapie infertilních žen

Current pharmacological options of embryoprotective therapy in infertile women

Robert Hudeček, Renáta Krajčovičová, Pavel Ventruba

Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno

Klíčová slova: habituální potrácení, infertilita, embryoprotektivní imunomodulace.

Práce podává ucelený přehled etiologie, diferenciální diagnostiky a terapie habituálního potrácení. Adekvátní diferenciální diagnostika usnadňuje stanovení etiologického faktoru infertility a následnou cílenou kauzální terapii. V souladu s nárůstem našich poznatků o mechanizmech podmiňujících fyziologický průběh gravidity dochází k přehodnocování jednotlivých etiologických faktorů ve vztahu k habituálnímu potrácení. Dominantní role anatomických a infekčních příčin ustupuje narůstající incidenci imunologicky, geneticky a hematologicky podmíněných habituálních potratů. Diagnostika příčin habituálního potrácení vyžaduje komplexní diagnostický algoritmus a interdisciplinární terapeutický přístup. V první vlně je vhodná preference základních, jednoduchých a plošně dostupných vyšetřovacích metod. Pokud tyto nepřinesou jednoznačné řešení diferenciálně diagnostického problému, přistupujeme k metodám specifickým a technicky náročnějším. Adekvátní diferenciální diagnostika umožní stanovení pravděpodobného etiologického faktoru, na léčbu kterého je nutno cíleně zaměřit terapii. U genetických, enviromentálních a psychologických příčin jsou naše terapeutické možnosti značně omezené. U pacientek v období perimenopauzy využíváme v terapii metody asistované reprodukce. Rozšíření terapeutických možností u dysfertility perimenopauzálních žen přináší program dárcovství oocytů spolu s estrogenní a gestagenní substitucí. Trombofilní stavy léčíme dle doporučení hematologa podáváním kyseliny acetyolsalicylové a/nebo nízkomolekulárními hepariny, u defektu MTHFR (mutace v genu pro enzym 5,10-methylentetrahydrofolat-reduktasu) substituujeme vitamíny skupiny B. U myomatózy je vhodná předoperační příprava GnRH agonisty. Při zjištění endokrinní poruchy je důležitá suplementace nebo blokování působení příslušných hormonů, důsledná kompenzace diabetes mellitus (dietní režim, inzulinoterapie). Při zjištěné hyperinzulinemii a u žen se syndromem polycystických ovarií (PCOS) aplikujeme metformin. Při pozitivním nálezu potvrzujícím akutní nebo chronickou infekci podáváme antibiotika dle zjištěné citlivosti původce infekce. Dle zjištěného typu imunologicky podmíněného habituálního potrácení aplikujeme kyselinu acetylosalicylovou v kombinaci s heparinem, případně se středně vysokými dávkami glukokortikoidů. Patologické protilátky lze také dočasně odstranit opakovanou plazmaferezou. Příznivou odezvu vyvolává intravenózní aplikace vysokých dávek imunoglobulinů. V současnosti se intenzivně studují nové terapeutické možnosti embryoprotektivní imunomodulace a systemové enzymoterapie. Finální úspěch léčby je podmíněn důslednou mezioborovou spoluprácí gynekologa, hematologa, imunologa, endokrinologa, psychologa a dalších specialistů. Dominantní role ve vedení procesu diagnostiky a terapie habituálního potrácení by však měla zůstat v rukou erudovaného reprodukčního gynekologa.

The paper provides a survey of the aetiology, differential diagnosis, and therapy of habitual abortion. Appropriate differential diagnosis facilitates the determination of the aetiological factor of infertility and subsequent targeted causal therapy. As our knowledge of the mechanisms underlying a physiological course of pregnancy increases, the individual aetiological factors related to habitual abortion are being reappraised. The dominant role of anatomic and infectious causes is on a decline giving way to an increasing incidence of immune-, genetically-, and haematologically-related habitual abortions. Diagnosing the causes of habitual abortion requires a complex diagnostic algorithm and interdisciplinary therapeutic approach. Initially, elementary, simple, and widely available examination methods should be preferred. If these do not yield unequivocal conclusions concerning the differential diagnosis, specific and more technically demanding methods are approached. Appropriate differential diagnosis allows for the determination of a likely aetiological factor which the therapy has to be targeted at. In the case of genetic, environmental, and psychological causes, the therapeutic options are considerably limited. In patients at perimenopause, assisted reproduction techniques are used for treatment. Oocyte donation programmes along with oestrogen and gestagen replacement allow for extended therapeutic options in infertile perimenopausal women. Thrombophilic states are treated with acetylsalicylic acid and/or low-molecular-weight heparin based on the haematologist‘s advice, MTHFR defect (mutation in the gene encoding the enzyme 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase) is treated with group B vitamins replacement. In myomatosis, a preoperative pretreatment with GnRH agonists is advisable. When an endocrine disorder is present, supplementation or blockage of effects of the appropriate hormones is of importance as is consistent compensation of diabetes mellitus (dietary measures, insulin therapy). In hyperinsulinaemia and in women with polycystic ovary syndrome (PCOS), metformin is administered. In the case of a positive finding of acute or chronic infection, antibiotics are administered according to the sensitivity of the causative agent. Depending on the type of immune-related habitual abortion identified, acetylsalicylic acid in combination with heparin and/or with moderately high doses of glucocorticoids is given. Pathological antibodies can be removed temporarily using repeated plasmapheresis. Intravenous administration of high doses of immunoglobulins elicits a favourable response. Currently, new therapeutic options of embryoprotective immunomodulation and systemic enzymotherapy are being intensively studied. Successful treatment depends 77 www.klinickafarmakologie.cz | 2009; 23(2) | Klinická farmakologie a farmacie Přehledové články 1. Úvod 1.1 Defi nice infertility Pod pojmem infertilita rozumíme neschopnost ženy donosit graviditu do viability plodu. Diferenciálně diagnosticky odlišujeme od sterility, což je neschopnost ženy otěhotnět. Pokud žena opakovaně potratí konzekutivně nejméně třikrát, jedná se o habituální potrácení. Nižší výskyt chromozomálních aberací u plodů opakovaně potrácejících žen než u nahodilých spontánních potratů a větší pravděpodobnost uplatnění peristatických faktorů jako příčiny této porodnické patologie, dovoluje považovat habituální potrácení za samostatnou nozologickou jednotku a nikoli za pouhou kumulaci nahodilých faktorů (1). Pokud u ženy došlo v I. nebo ve II. trimestru těhotenství opakovaně konzekutivně ke ztrátě všech těhotenství, jde o primární opakované potrácení, pokud opakovaným potratům předcházelo těhotenství ukončené porodem nebo arteficiálním potratem, jde o sekundární opakované potrácení (1). Pro ženu, která potratila konzekutivně pouze dvakrát, je u nás používán termín dysfertilita, v anglosaské literatuře se pro tento stav v současnosti uvádí termín recidivující potrat (1). Předpokládá se, že habituální potrácení postihuje asi 1 % žen v reprodukčním věku (1). Nejméně u jedné třetiny partnerských dvojic, u nichž došlo ke třem konzekutivním potratům, pokud nejsou adekvátně vyšetřeny a léčeny eventuální pravděpodobné příčiny těchto potratů, lze očekávat, že dojde k dalšímu spontánnímu potratu (1). Potratem končí asi 15–38 % těhotenství (2). Ve skutečnosti bude toto číslo mnohem vyšší, neboť více než 40 % koncepcí končí ještě v době před stanovením diagnózy gravidity (3). Frekvence samovolných potratů stoupá s věkem matky. 2. Etiologické faktory infertility Podmínkou úspěšné terapie infertilních žen je důsledná a individuální diferenciální diagnostika etiologie habituálního potrácení. Mezi příčiny habituálního potrácení patří: • věk ženy, • anatomické faktory, • genetické faktory, • hematologické faktory, • endokrinologické faktory, • infekční faktory, • imunologické faktory, • environmentální vlivy, • psychologické faktory, • idiopatické faktory. První samovolný potrat je až v 90 % důsledkem chromozomální aneuploidie, většinou vzniklé de novo, přičemž riziko opakování stejné změny je minimální (3, 4). Při opakované těhotenské ztrátě v následující graviditě je vhodné ženu podrobit komplexnímu vyšetření s cílem zjistit konkrétní příčinu infertility. Jenom důsledná diagnostika příčin opakovaného potrácení umožní následnou efektivní terapii. 2.1 Věkový faktor infertility Pokles přirozené fertility v období perimenopauzy je multifaktoriální komplexní proces, který je podmíněn snižující se koitální aktivitou ženy i nižší frekvencí ovulačních cyklů. Negativně se uplatňují faktory genetické, které v souvislosti s věkem výrazně snižují kvalitu vznikajících embryí a které rezultují v jejich aneuploidii. Uterinní faktor snižuje schopnost nidace a implantace zárodku (5). U pacientek nad 40 let věku je typická nedostatečná ovariální odpověď na terapii gonadotropními hormony. Dále přistupuje snížená receptivita endometria a při adekvátní úspěšnosti oplozovacího procesu in vitro – standardní fertilisation rate, je pozorováno nižší procento implantací embryí in utero (6). Pokles receptivity endometria nad 40 let věku je charakterizován sníženou reaktivitou s nedostatečnou sekreční transformací sliznice. Za tento proces zodpovídá především celkový pokles Estrogenových receptorů coby „promotorů Progesteronových receptorů“. Situace je medikamentózně řešitelná aplikací suprafyziologických dávek progesteronu (150 mg/D) v průběhu léčebného cyklu asistované reprodukce (AR) (7). S děložním faktorem úzce souvisí pokles „Implantation rate“ u pacientek starších 40 let. Kromě snížené receptivity endometria se uplatňuje i nižší vaskularizace děložní sliznice a další anatomicko-mechanické vlivy – například myomatóza. V důsledku nedostatečné sekrece estrogenů v perimenopauze pochva ztrácí svou hormonální ochranu, sliznice atrofuje, laktobacily mizí a přibývá anaerobních bakterií. Porušená rovnováha vaginálního ekosystému často vede k chronickým zánětům (8). Chronický zánětlivý proces pod obrazem endometritidy Obrázek 1. Vrozené děložní malformace arcuatus duplex bicornis bicollis bicorni sunicollis unicornis subseptus septus septus C. vagina septa upon a close interdisciplinary collaboration among the following: a gynaecologist, haematologist, immunologist, endocrinologist, psychologist, and other specialists. However, it is an experienced reproductive gynaecologist who should still play a dominant role in the diagnostic and therapeutic process of habitual abortion.

Plná verze článku