Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):112-117 | DOI: 10.36290/far.2024.018

Biologické účinky pomocných látek používaných u intravenózně podávaných léčiv

Jitka Rychlíčková1, 2, Lenka Součková1, 2
1 Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno
2 Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Léčivé přípravky pro intravenózní podání často obsahují kromě farmakologicky účinné látky i pomocné látky, které zajišťují rozpustnost, stabilitu a správné pH léčiva. Tradičně se předpokládá, že pomocné látky jsou biologicky inertní, avšak tento předpoklad není vždy naplněn. Některé pomocné látky mohou způsobovat hypersenzitivní reakce, indukovanou orgánovou toxicitu, diskomfort při aplikaci či vykazovat vlastní biologické účinky. 

Regulace těchto látek se liší podle jejich známých účinků, a tak ne vždy je kvantitativní obsah těchto látek specifikován. Tento článek se zaměřuje na tři často používané pomocné látky v intravenózních lékových formách – propylenglykol, polysorbát 80 a sulfobutylether-β-cyklodextrin (SBECD). 

V článku analyzujeme farmakologické profily těchto látek, jejich potenciální toxicitu a možnosti prevence nežádoucích účinků, s důrazem na jejich použití u kriticky nemocných dospělých pacientů, kde intravenózní podání léků je často jedinou možností. Tento přístup je zásadní pro minimalizaci rizik spojených s použitím těchto pomocných látek v intenzivní medicíně.

Klíčová slova: pomocné látky, nežádoucí účinky, propylenglykol, polysorbát 80, sulfobutylether-β-cyklodextrin.

Biological effects of excipients used in intravenously administered drugs

Medicinal products for intravenous administration often contain excipients, in addition to the pharmacologically active substance, that ensure the solubility, stability and correct pH of the drug. Excipients are assumed to be biologically inert, but this assumption is not always met. Some excipients may cause hypersensitivity reactions, organ toxicity, discomfort on administration or show own biological effects The regulatory framework for these substances varies according to their known effects, thus the quantitative content of these substances is not always compulsory to be specified. This article focuses on three frequently used excipients in intravenous drug dosage forms - propylene glycol, polysorbate 80 and sulfobutyl ether-β-cyclodextrin (SBECD). In this article, we discuss the pharmacological profiles of these agents, their potential toxicity, and options for preventing adverse effects, with an emphasis on their use in critically ill adults where intravenous drug administration is often the only option. This approach is essential to minimise the risks associated with the use of these excipients in critically ill.

Keywords: excipients, adverse reactions, propylene glycol, polysorbate 80, sulfobutyl ether-β-cyclodextrin.

Přijato: 21. říjen 2024; Zveřejněno: 18. listopad 2024  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Rychlíčková J, Součková L. Biologické účinky pomocných látek používaných u intravenózně podávaných léčiv. Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):112-117. doi: 10.36290/far.2024.018.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Caballero ML, Krantz MS, Quirce S, et al. Hidden Dangers: Recognizing Excipients as Potential Causes of Drug and Vaccine Hypersensitivity Reactions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(8):2968-2982. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Demey HE, Daelemans RA, Verpooten GA, et al. Propylene glycol-induced side effects during intravenous nitroglycerin therapy. Intensive Care Med. 1988;14(3):221-226. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Neale BW, Mesler EL, Young M, et al. Propylene glycol-induced lactic acidosis in a patient with normal renal function: a proposed mechanism and monitoring recommendations. Ann Pharmacother. 2005;39(10):1732-1736. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Golden TR, Solnicky V, Wadeea R, et al. Pentobarbital-induced lactic acidosis following status epilepticus barbiturate coma. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr2017223482. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Smedley LW, Rios D, Barthol CA, et al. Iatrogenic Propylene Glycol Intoxication Due to High-Dose Pentobarbital for Refractory Intracranial Hypertension: A Case Report. J Pharm Pract. 2020;33(6):895-898. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Shi GH, Pisupati K, Parker JG, et al. Subcutaneous Injection Site Pain of Formulation Matrices. Pharm Res. 2021;38(5): 779-793. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. European Medicines Agency [on-line]. Annex to the European Commission guideline on "Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use". Available from: https://www.ema.europa.eu/en/annex-european-commission-guideline-excipients-labelling-package-leaflet-medicinal-products-human-use.
    8. European Medicines Agency [on-line]. Excipients labelling. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/product-information-requirements/excipients-labelling.
    9. Státní ústav pro kontrolu léčiv [on-line]. Pomocné látky povinně uváděné na obalech a odpovídající text v příbalové informaci - aktualizovaná verze přílohy pro ČR. Available from: https://www.sukl.cz/leciva/pomocne-latky-povinne-uvadene-na-obalech-a-odpovidajici-text.
    10. Cao DJ, Aldy K, Hsu S, et al. Review of Health Consequences of Electronic Cigarettes and the Outbreak of Electronic Cigarette, or Vaping, Product Use-Associated Lung Injury. J Med Toxicol. 2020;16(3):295-310. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Medications Containing Propylene Glycol and Risk of Anion Gap Metabolic Acidosis [on-line]. Available from: https://www.ebmconsult.com/articles/medications-containing-propylene-glycol-risk-anion-gap-metabolic-acidosis.
    12. Wilson KC, Reardon C, Theodore AC, et al. Propylene glycol toxicity: a severe iatrogenic illness in ICU patients receiving IV benzodiazepines: a case series and prospective, observational pilot study. Chest. 2005;128(3):1674-1681. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Speth PA, Vree TB, Neilen NF, et al. Propylene glycol pharmacokinetics and effects after intravenous infusion in humans. Ther Drug Monit. 1987;9(3):255-258. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Zar T, Graeber C, Perazella MA. Recognition, treatment, and prevention of propylene glycol toxicity. Semin Dial. 2007;20(3):217-219. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Lewis AS, Boomhower SR, Marsh CM, et al. Considerations for deriving a safe intake of propylene glycol. Food Chem Toxicol. 2024;186:114460. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. European Medicines Agency [on-line]. Questions and answers on propylene glycol used as an excipient in medicinal products for human use. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-propylene-glycol-used-excipient-medicinal-products-human-use_en.pdf.
    17. World Health Organization [on-line]. Toxicological evaluation of certain food additives with a review of general principles and of specifications : seventeenth report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, Geneva, 25 June - 4 July 1973. Available from: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/41072/WHO_TRS_539.pdf?sequence=1&isAllowed=y.
    18. Nelsen JL, Haas CE, Habtemariam B, et al. A prospective evaluation of propylene glycol clearance and accumulation during continuous-infusion lorazepam in critically ill patients. J Intensive Care Med. 2008;23(3):184-194. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Abu-Sawwa R, Busque K, Cokley J. Parenteral medication considerations for the ketogenic diet. American Journal of Health-System Pharmacy. 2023;80(19):1357-1363. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Kriegel C, Festag M, Kishore RSK, et al. Pediatric Safety of Polysorbates in Drug Formulations. Children (Basel). 2019;7(1):1. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Schwartzberg LS, Navari RM. Safety of Polysorbate 80 in the Oncology Setting. Adv Ther. 2018;35(6):754-767. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. ten Tije AJ, Loos WJ, Verweij J, et al. Disposition of polyoxyethylated excipients in humans: Implications for drug safety and formulation approaches. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2003;74(5):509-510. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Loos WJ, Baker SD, Verweij J, et al. Clinical pharmacokinetics of unbound docetaxel: role of polysorbate 80 and serum proteins. Clin Pharmacol Ther. 2003;74(4):364-371. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Kicker JS, Haizlip JA, Buck ML. Hepatotoxicity After Continuous Amiodarone Infusion in a Postoperative Cardiac Infant. J Pediatr Pharmacol Ther. 2012;17(2):189-195. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS). Scientific Opinion on the re-evaluation of polyoxyethylene sorbitan monolaurate (E 432), polyoxyethylene sorbitan monooleate (E 433), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (E 434), polyoxyethylene sorbitan monostearate (E 435) and polyoxyethylene sorbitan tristearate (E 436) as food additives. EFSA Journal. 2015;13(7):4152. Přejít k původnímu zdroji...
    26. European Medicines Agency [on-line]. Information for the package leaflet regarding polysorbates used as excipients in medicinal products for human use. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-information-package-leaflet-regarding-polysorbates-used-excipients-medicinal-products-human-use_en.pdf.
    27. Rhodes A, Eastwood JB, Smith SA. Early acute hepatitis with parenteral amiodarone: a toxic effect of the vehicle? Gut. 1993;34(4):565-566. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Boccia R, Geller RB, Clendeninn N, et al. Hypersensitivity and infusion-site adverse events with intravenous fosaprepitant after anthracycline-containing chemotherapy: a retrospective study. Future Oncol. 2019;15(3):297-303. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Rizzioli E, Incasa E, Gamberini S, et al. Acute toxic hepatitis after amiodarone intravenous loading. Am J Emerg Med. 2007;25(9):1082.e1-4. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Bravo AER, Drewe J, Schlienger RG, et al. Hepatotoxicity during rapid intravenous loading with amiodarone: Description of three cases and review of the literature. Critical Care Medicine. 2005;33(1):128. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Pouliot M, Bussiere J, Coppi A, et al. Polysorbate 80-Induced Anaphylactoid Reaction and the Effects on Cardiovascular Function: Dose Threshold and Species Comparison. Int J Toxicol. 2022;41(2):99-107. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Pannone L, D'Angelo G, Gulletta S, et al. Amiodarone in ventricular arrhythmias: still a valuable resource? RCM. 2021;22(4):1383-1392. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Lindquist DE, Rowe AS, Heidel E, et al. Evaluation of the Hemodynamic Effects of Intravenous Amiodarone Formulations During the Maintenance Phase Infusion. Ann Pharmacother. 2015;49(12):1317-1321. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Stone CA, Liu Y, Relling MV, et al. Immediate Hypersensitivity to Polyethylene Glycols and Polysorbates: More Common Than We Have Recognized. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1533-1540.e8. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Turner RB, Martello JL, Malhotra A. Worsening renal function in patients with baseline renal impairment treated with intravenous voriconazole: A systematic review. International Journal of Antimicrobial Agents. 2015;46(4):362-366. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Luke DR, Tomaszewski K, Damle B, et al. Review of the basic and clinical pharmacology of sulfobutylether-beta-cyclodextrin (SBECD). J Pharm Sci. 2010;99(8):3291-3301. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Luke DR, Wood ND, Tomaszewski KE, et al. Pharmacokinetics of sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD) in subjects on hemodialysis. Nephrology Dialysis Transplantation. 2012;27(3):1207-1212. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, et al. Evaluation of sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD) accumulation and voriconazole pharmacokinetics in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy. Crit Care. 2015;19(1):32. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Hoover RK, Alcorn H, Lawrence L, et al. Clinical Pharmacokinetics of Sulfobutylether-β-Cyclodextrin in Patients With Varying Degrees of Renal Impairment. J Clin Pharmacol. 2018;58(6):814-822. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Hafner V, Czock D, Burhenne J, et al. Pharmacokinetics of Sulfobutylether-Beta-Cyclodextrin and Voriconazole in Patients with End-Stage Renal Failure during Treatment with Two Hemodialysis Systems and Hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(6):2596-2602. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Státní ústav pro kontrolu léčiv [on-line]. Databáze léků SÚKL. Available from: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/.
    42. Stella VJ, Rajewski RA. Sulfobutylether-β-cyclodextrin. Int J Pharm. 2020;583:119396. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. European Medicines Agency [on-line]. Background review for cyclodextrins used as excipients. Available from: https://ema.europa.eu/en/documents/report/background-review-cyclodextrins-used-excipients-context-revision-guideline-excipients-label-and-package-leaflet-medicinal-products-human-use-draft-report_en.pdf.
    44. Kim SH, Kwon JC, Park C, et al. Therapeutic drug monitoring and safety of intravenous voriconazole formulated with sulfobutylether β-cyclodextrin in haematological patients with renal impairment. Mycoses. 2016;59(10):644-651. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Lilly CM, Welch VL, Mayer T, et al. Evaluation of intravenous voriconazole in patients with compromised renal function. BMC Infect Dis. 2013;13:14. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    46. Oude Lashof AML, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Safety and Tolerability of Voriconazole in Patients with Baseline Renal Insufficiency and Candidemia. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(6):3133-3137. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Neofytos D, Lombardi LR, Shields RK, et al. Administration of Voriconazole in Patients With Renal Dysfunction. Clinical Infectious Diseases. 2012;54(7):913-921. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    48. Yasu T, Konuma T, Kuroda S, et al. Effect of Cumulative Intravenous Voriconazole Dose on Renal Function in Hematological Patients. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(9):e00507-18. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Food and Drug Administration [on-line]. ERAXIS® (anidulafungin) for injection, for intravenous use. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/021632027_S029lbl.pdf.
    50. Food and Drug Administration [on-line]. CELLCEPT Intravenous (mycophenolate mofetil) for injection, for intravenous use. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/050722s049s051,050723s049s051,050758s047s049lbl.pdf.

    Zpět na obsah


    Klinická farmakologie a farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.