Klin Farmakol Farm. 2017;31(3):3-6 | DOI: 10.36290/far.2017.032

Possible interaction between mycophenolate
mofetil and tacrolimus in kidney transplant patients

Jan Strojil1, Jiří Orság2, Tomáš Fürst3, Karel Urbánek1, Pavel Anzenbacher1, Karel Krejčí2
1 Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University Olomouc, Czech Republic
Department of Internal Medicine III – Nephrology, Rheumatology and Endocrinology, Faculty Hospital Olomouc,
2 Czech Republic
Institute of Molecular and Translational Medicine, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University Olomouc,
3 Czech Republic

Aims: Tacrolimus is the mainstay of transplant immunosuppression in kidney graft recipients. It is most commonly used in combination with mycophenolate mofetil. Literature data on the existence and significance of drug-drug interaction of these two drugs is contradictory and inconclusive for kidney transplant patients. The aim of the study was to confirm and quantify the interaction in kidney transplant patients.

Methods: A total of 4,220 tacrolimus level measurements spanning 5 years in 181 renal graft recipients in a single transplant center were analyzed. Change in dose needed to achieve a unit concentration was used as a surrogate for drug clearance variability. A regression multivariate model was constructed to identify significant predictors of tacrolimus dose required to reach a unit concentration.

Results: The model identified significant predictors of tacrolimus dose, including hematocrit, liver function, body weight, prednisone dose, and age. The coefficient for mycophenolate mofetil dose was -8.76e-04 (standard error 1.35e-04, p < 0.001), i.e. each 1000 mg increase of mycophenolate dose lead on average to a 15.1 % reduction in the dose of tacrolimus required to reach the same concentration.

Conclusions: Based on our analysis, the interaction between mycophenolate mofetil and tacrolimus reported previously in liver transplant patients is present in kidney transplant patients as well. After prospective validation, a pharmacokinetic model could be used to predict tacrolimus level changes following adjustment of mycophenolate mofetil doses.

Klíčová slova: mycophenolate mofetil, tacrolimus, interaction, transplant, therapeutic drug monitoring.

Interakce mezi mykofenolát mofetilem a takrolimem u pacientů po transplantaci ledviny

Cíle: Takrolimus je základem imunosuprese u příjemců transplantované ledviny. Nejčastěji je užíván v kombinaci s mykofenolátmofetilem. Údaje o existenci a významu interakce těchto dvou léků u pacientů po transplantaci ledvin jsou protichůdné a nejednoznačné.Cílem této studie bylo potvrdit a kvantifikovat tuto interakci u pacientů po transplantaci ledvin.Metody: Bylo analyzováno celkem 4 220 měření hladin takrolimu v období 5 let u 181 pacientů s renálním štěpem v jednomtransplantačním centru. Změna dávky potřebné k dosažení jednotkové koncentrace byla použita jako náhradní parametr propopis variability clearance léku. Regresní multivariační model byl sestaven tak, aby identifikoval významné prediktory dávkytakrolimu potřebné k dosažení jednotkové koncentrace.Výsledky: Model identifikoval významné prediktory dávky takrolimu jako hematokrit, jaterní funkce, tělesnou hmotnost, věk pacientaa jeho dávku prednisonu. Koeficient dávky mykofenolátmofetilu byl -8,76e-04 (standardní chyba 1,35e-04, p < 0,001). Každé zvýšenídávky mykofenolátu o 1 000 mg tedy vedlo v průměru k 15,1% snížení dávky takrolimu potřebné k dosažení stejné koncentrace.Závěr: Na základě naší analýzy je interakce mezi mykofenolát mofetilem a takrolimem, identifikovaná již dříve u pacientů potransplantaci jater, přítomna také u pacientů po transplantaci ledviny. Po prospektivní validaci by pro stanovení změn hladinytakrolimu po úpravě dávky mykofenolát mofetilu mohl být použit farmakokinetický model.

Keywords: mykofenolát mofetil, takrolimus, interakce, transplantace, terapeutické monitorování léků.

Vloženo: 23. září 2017; Přijato: 2. říjen 2017; Zveřejněno: 1. listopad 2017  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Strojil J, Orság J, Fürst T, Urbánek K, Anzenbacher P, Krejčí K. Possible interaction between mycophenolate
mofetil and tacrolimus in kidney transplant patients. Klin Farmakol Farm. 2017;31(3):3-6. doi: 10.36290/far.2017.032.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Marcén R. Immunosuppressive drugs in kidney transplantation: impact on patient survival, and incidence of cardiovascular disease, malignancy and infection. Drugs. 2009; 69(16): 2227-2243. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Borel JF. History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development. Wien Klin Wochenschr. 2002; 114(12): 433-437.
    3. Kagaya H, Miura M, Satoh S, Inoue K, Saito M, Inoue T, et al. No pharmacokinetic interactions between mycophenolic acid and tacrolimus in renal transplant recipients. J Clin Pharm Ther. 2008; 33(2): 193-201. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. FDA. Prograf FDA Label [Internet]. [cited 2013 May 17]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/050708s027,050709s021lbl.pdf
    5. Pirsch J, Bekersky I, Vincenti F, Boswell G, Woodle ES, Alak A, et al. Coadministration of tacrolimus and mycophenolate mofetil in stable kidney transplant patients: pharmacokinetics and tolerability. J Clin Pharmacol. 2000; 40(5): 527-532. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Möller A, Iwasaki K, Kawamura A, Teramura Y, Shiraga T, Hata T, et al. The disposition of 14C-labeled tacrolimus after intravenous and oral administration in healthy human subjects. Drug Metab Dispos. 1999; 27(6): 633-636.
    7. Duricová J, Grundmann M. [Cytochrome P450 3A polymorphism and its importance in cyclosporine and tacrolimus therapy in transplanted patients]. Ceska Slov Farm. 2007; 56(5): 220-224. Přejít na PubMed...
    8. Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet. 2004; 43(10): 623-653. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. J?rgensen K, Povlsen J, Madsen S, Madsen M, Hansen H, Pedersen A, et al. C2 (2-h) levels are not superior to trough levels as estimates of the area under the curve in tacrolimus-treated renal-transplant patients. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17(8): 1487-1490. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Cantarovich M, Fridell J, Barkun J, Metrakos P, Besner JG, Desch?nes M, et al. Optimal time points for the prediction of the area-under-the-curve in liver transplant patients receiving tacrolimus. Transplant Proc. 1998; 30(4): 1460-1461. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Wallemacq P, Armstrong VW, Brunet M, Haufroid V, Holt DW, Johnston A, et al. Opportunities to optimize tacrolimus therapy in solid organ transplantation: report of the European consensus conference. Ther Drug Monit. 2009; 31(2): 139-152. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Mahalati K, Belitsky P, Sketris I, West K, Panek R. Neoral monitoring by simplified sparse sampling area under the concentration-time curve: its relationship to acute rejection and cyclosporine nephrotoxicity early after kidney transplantation. Transplantation. 1999; 68(1): 55-62. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Mahalati K, Belitsky P, West K, Kiberd B, Fraser A, Sketris I, et al. Approaching the therapeutic window for cyclosporine in kidney transplantation: a prospective study. J Am Soc Nephrol. 2001; 12(4): 828-833. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Roche Registraion Limited. Souhrn údajů o přípravku - CELLCEPT 250 MG POR CPS DUR 100X250MG [Internet]. 2009 [cited 2012 Mar 20]. Available from: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/cellcept/cellcept.htm
    15. Oteo I, Lukas JC, Leal N, Suarez E, Valdivieso A, Gastaca M, et al. Pathophysiological idiosyncrasies and pharmacokinetic realities may interfere with tacrolimus dose titration in liver transplantation. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67(7): 671-679. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Urbánek K, Kolár M, Lovecková Y, Strojil J, Santavá L. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains. J Clin Pharm Ther. 2007; 32(4): 403-408. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Vidal E, Cantarell C, Capdevila L, Monforte V, Roman A, Pou L. Mycophenolate mofetil pharmacokinetics in transplant patients receiving cyclosporine or tacrolimus in combination therapy. Pharmacol Toxicol. 2000; 87(4): 182-184. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Filler G, Zimmering M, Mai I. Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil are influenced by concomitant immunosuppression. Pediatr Nephrol. 2000; 14(2): 100-104. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Zucker K, Tsaroucha A, Olson L, Esquenazi V, Tzakis A, Miller J. Evidence that tacrolimus augments the bioavailability of mycophenolate mofetil through the inhibition of mycophenolic acid glucuronidation. Ther Drug Monit. 1999; 21(1): 35-43. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Picard N, Cresteil T, Prémaud A, Marquet P. Characterization of a phase 1 metabolite of mycophenolic acid produced by CYP3A4/5. Ther Drug Monit. 2004; 26(6): 600-608. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. sberg A, Midtvedt K, van Guilder M, St?rset E, Bremer S, Bergan S, Jelliffe R, Hartmann A, Neely MN.Inclusion of CYP3A5 genotyping in a nonparametric population model improves dosing of tacrolimus early after transplantation. Transpl Int. 2013; 26(12): 1198-1207. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Klinická farmakologie a farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.