www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2026;40(2):116-123 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 117 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibitory protonové pumpy: racionální preskripce a dlouhodobá bezpečnost u dětí Úvod Inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors, PPI) patří mezi nejčastěji používaná léčiva u dětí. V posledních letech byl zaznamenán výrazný nárůst jejich preskripce, nejen v dospělém, ale i ve všech kategoriích dětského věku (1, 2, 3). Mezi základní indikace PPI patří onemocnění z gastroezofageálního refluxu (GERD), peptický vřed, hypersekreční stavy (např. Zollinger-Ellisonův syndrom), eozinofilní ezofagitida a eradikace infekce Helicobacter pylori (4, 5, 6). Navzdory prokázané účinnosti PPI přetrvávají v pediatrii oprávněné obavy týkající se jejich bezpečnosti a optimálního dávkování, a to jak u dětských pacientů obecně, tak zejména u mladších věkových skupin (novorozenci, kojenci). Tyto obavy souvisejí především s omezeným počtem schválených indikací pro nejmladší věkové skupiny, což vede k častému off-label použití, a dále s vysokou interindividuální variabilitou v odpovědi na léčbu (7, 8, 9, 10). Cílem tohoto článku je poskytnout přehled farmakologických vlastností PPI v pediatrické populaci, včetně dávkování a dostupných lékových forem. Zvláštní důraz je kladen na nutnost racionální preskripce ve vztahu k vlastní indikaci, výběru vhodného léčivého přípravku, délku terapie a znalosti bezpečnostního profilu PPI. Mechanismus účinku a farmakodynamické aspekty PPI u dětí PPI jsou substituované benzimidazoly, které svým antisekrečním účinkem inhibují produkci žaludeční kyseliny prostřednictvím kovalentní vazby na H+/ K+-adenosintrifosfatázu (H+/K+-ATPázu) (známou jako protonová pumpa) parietálních buněk žaludku, tím snižují žaludeční kyselost a tedy zvyšují žaludeční pH. PPI jsou slabé báze a proléčiva, která vyžadují aktivaci v kyselém prostředí. Po perorálním podání PPI v acidorezistentní lékové formě jsou absorbovány v tenkém střevě a krevním oběhem distribuovány do parietálních buněk žaludeční sliznice. Zde se selektivně kumulují v kyselém prostředí sekretorických kanálků (pH < 2), kde podléhají konverzi na aktivní sulfonamidovou formu. Tato forma se následně kovalentně a (ire)verzibilně váže na cysteinové zbytky na luminální straně protonové pumpy, čímž ji inaktivuje. Obnova sekrece kyseliny je možná po syntéze nových molekul H+/K+-ATPázy, což vysvětluje dlouhotrvající antisekreční účinek (více než 24 hodin) navzdory krátkému plazmatickému poločasu PPI (přibližně 1 hodina) (7, 8, 10). Dalším prokázaným účinkem je přímý protizánětlivý efekt daný snížením exprese eotaxinu-3 jícnovými epiteliálními buňkami skrze inhibici signalizace navozené Th2 cytokiny (2, 3). Tento mechanismus je obzvláště důležitý v léčbě eozinofilní ezofagitidy, kde PPI mohou být účinné i mimo svůj primární antisekreční efekt (3, 5). Kojenci a malé děti metabolizují některé PPI rychleji než starší děti a dospělí, což může vyžadovat vyšší dávky na kilogram tělesné hmotnosti k dosažení srovnatelné systémové expozice (7, 8). Naopak u malých kojenců (< 10 týdnů věku) může být clearance snížena, a proto mohou vyžadovat nižší dávkování (11). Klíčovou roli v metabolismu většiny PPI hraje enzymatický systém cytochromu P450, zejména izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Genetický polymorfismus v genu pro CYP2C19 vede k významné interindividuální variabilitě v plazmatických koncentracích a klinické odpovědi, zejména u omeprazolu a esomeprazolu (9, 10). Právě zde se nachází klíčové rozdíly mezi dospělými a dětmi, které mají zásadní dopad na dávkování a účinnost léčby, více informací viz tabulka 1. Farmakokinetické vlastnosti PPI u dětí PPI jsou klíčovou součástí léčby onemocnění spojených s nadměrnou produkcí žaludeční kyseliny u dětí. Jejich farmakokinetika – tedy procesy absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) – se však u dětí, a zejména u novorozenců a kojenců, významně liší od dospělých (7, 8, 9, 10). Tyto rozdíly jsou dány především vývojovými změnami v gastrointestinálním traktu, funkci jater a ledvin. Absorpce – PPI jsou proléčiva, která jsou nestabilní v kyselém prostředí, a proto jsou podávána ve formě enterosolventních pevných lékových forem. Po perorálním podání dochází k absorpci v tenkém střevě. U dětí je dosažeTab. 1. Farmakodynamické účinky a vliv metabolismu PPI u dětí (upraveno dle 7, 8, 9, 10) Parametr Omeprazol/Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Vazba na pumpu Cys813, Cys892 Cys321, Cys813 Cys813, Cys822 Cys813 Reverzibilita vazby Částečně reverzibilní (omeprazol) Částečně reverzibilní Nevratná (trvalá inhibice) Částečně reverzibilní Hlavní metabolická cesta CYP2C19 > CYP3A4 CYP2C19 a CYP3A4 (přibližně stejný podíl) CYP2C19 > CYP3A4 Neenzymatická redukce > CYP2C19/3A4 Vliv polymorfismu CYP2C19 Velmi významný. AUC je u pomalých metabolizátorů (PM) 6–10× vyšší než u rychlých (EM). Významný. AUC je u PM 4–5× vyšší než u EM. Velmi významný. AUC je u PM 10× vyšší než u EM. Nejméně významný ze všech PPI. AUC je u PM ~2× vyšší. Farmakodynamický efekt Zvyšuje pH žaludku > 4. Zvyšuje pH žaludku > 4. Účinnost závislá na dávce. Zvyšuje pH žaludku > 4. U kojenců (1,2 mg/kg) snížil AUC žaludeční i jícnové kyselosti. Zvyšuje pH žaludku > 4. Klinická poznámka Účinnost u dětí > 1 rok je prokázána. U kojenců nebyl prokázán pozitivní vliv na symptomy GERD i přes snížení acidity v jícnu. První PPI schválený pro děti > 1 rok. Účinnost závislá na genotypu CYP2C19. Data pro pediatrickou populaci jsou omezenější. PM – poor metabolizer (pomalý metabolizátor), EM – extensive metabolizer (rychlý metabolizátor), GERD – onemocnění z gastroezofageálního refluxu, PPI – proton pump inhibitors (inhibitory protonové pumpy), AUC – area under the concentration-time curve Pozn. CYS321, CYS813, CYS822, CYS892: Cysteinové zbytky na H+/K+-ATPáze, na které se váží aktivované PPI. CYS813 je na luminální straně (snadno přístupný), zatímco CYS822 je hluboko v transmembránových segmentech (pomalu přístupný). Typ vazby: ireverzibilní vazba (pantoprazol, lansoprazol) znamená trvalejší inhibici, zatímco reverzibilní vazba (omeprazol, rabeprazol, esomeprazol) umožňuje rychlejší obnovu funkce (7, 8).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=