PŮVODNÍ PRÁCE Metformin a deficit vitaminu B12 – vlastní pozorování z klinické praxe HLAVNÍ TÉMA – NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY IMUNOSUPRESIVNÍ LÉČBY Bezpečnost biologické a cílené léčby v revmatologii Nežádoucí účinky systémové léčby psoriázy Primum non nocere: Jak bezpečná je moderní terapie roztroušené sklerózy? PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Stručný přehled farmakoterapie v paliativní medicíně – část první Antidepresiva v léčbě depresivní poruchy v těhotenství: Léčit, nebo neléčit? Postavení glukokortikoidů v revmatologii Konzervativní léčba endometriózy Retatrutid: Nový přístup v léčbě obezity, diabetu mellitu a MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) www.solen.cz | www.klinickafarmakologie.cz | ISSN 1803-5353 | Ročník 39 | 2025 Klinická farmakologie a farmacie 20252 Časopis je vydáván s podporou České společnosti klinické farmakologie ČSL JEP a Slovenskej spoločnosti klinickej farmakológie. Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE www.klinickafarmakologie.cz 70 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 71 David Suchý Slovo úvodem PŮVODNÍ PRÁCE 72 Dana Weberová, Pavel Weber, Hana Meluzínová Metformin a deficit vitaminu B12 – vlastní pozorování z klinické praxe HLAVNÍ TÉMA – NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY IMUNOSUPRESIVNÍ LÉČBY 77 Marta Olejárová Bezpečnost biologické a cílené léčby v revmatologii 84 David Suchý, Petra Cetkovská Nežádoucí účinky systémové léčby psoriázy 89 Dominika Šťastná, Dana Horáková Primum non nocere: Jak bezpečná je moderní terapie roztroušené sklerózy? PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 96 Miroslav Žiaran Stručný přehled farmakoterapie v paliativní medicíně – část první 103 Lenka Sušilová Antidepresiva v léčbě depresivní poruchy v těhotenství: Léčit, nebo neléčit? 111 Tomáš Lederer, Tomáš Soukup Postavení glukokortikoidů v revmatologii 117 Martin Trhlík Konzervativní léčba endometriózy 122 Robert Prosecký, Klaudia Hálová Karoliová Retatrutid: Nový přístup v léčbě obezity, diabetu mellitu a MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)
www.klinickafarmakologie.cz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 71 SLOVO ÚVODEM Vážené kolegyně a kolegové, milí čtenáři Klinické farmakologie a farmacie, mám možnost několika slovy komentovat v úvodu obsah tohoto čísla, které redakce Klinické farmakologie a farmacie věnovala imunosupresivní a biologické léčbě autoimunitních onemocnění, a to zejména s ohledem na nežádoucí účinky těchto léků. Uvedená problematika je zpracována z pohledu revmatologie, dermatologie a neurologie a články pocházejí z předních pracovišť s dlouholetými zkušenostmi s terapií a zapojením do registrů BL. Biologická a cílená léčba přinesla opravdovou revoluci do léčby revmatoidní artritidy, spondyloartritid, systémového lupus erytematodes a dalších revmatologických onemocnění a podobně i do léčby dalších autoimunit, jako psoriázy a roztroušené sklerózy. Časné nasazení vysoce účinné biologické nebo cílené chorobu-modifikující terapie zásadně proměnilo prognózu pacientů a umožnilo efektivní potlačení zánětlivé aktivity a zpomalení progrese onemocnění. Biologická a cílená syntetická terapie však není prostá rizik. Spektrum a charakter nežádoucích účinků se v mnoha ohledech liší od tradičních imunosupresiv a vyžadují specifický přístup v rámci monitorace a komplexní strategie léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky napříč třídami zůstávají infekce, zejména horních cest dýchacích, kandidózy a herpes zoster. Závažné infekce, malignity a kardiovaskulární komplikace se vyskytují vzácně, zejména u starších pacientů a osob s komorbiditami. Znalost potenciálních nežádoucích účinků a jejich včasná identifikace a řešení představují základní předpoklad úspěšné, bezpečné a dlouhodobě udržitelné biologické léčby v klinické praxi. Autoři jednotlivých textů komplexně hodnotí bezpečnost aktuálně dostupných terapií, shrnují hlavní bezpečnostní rizika spojená s jednotlivými přípravky, možnosti jejich prevence, včetně vakcinace. Biologická léčba uvedených onemocnění je v ČR soustředěna do Center pro biologickou léčbu a sledována v klinické praxi formou zadávání dat do registrů BL – například registr ATTRA spravuje Česká revmatologická společnost ČSL JEP, Česká dermatovenerologická společnost ČSL JEP spravuje registr pacientů s lupénkou – BIOREP). Data z reálné praxe představují nejen zdroj informací o účinnosti terapie, perzistenci na léčbě, ale zejména možnost zhodnotit bezpečnost biologické a cílené léčby v dlouhodobém kontextu. Nepřehlédnutelným zdrojem dat ze všech odborných RS center je registr ReMUS, který spravuje a provozuje nadační fond IMPULS a který od r. 2024 zajišťuje systematický sběr bezpečnostních dat. Co říci na závěr? Biologické a cílené terapie významně měnily a mění terapeutické postupy v léčbě autoimunitních onemocnění. Nejsou prosty nežádoucích účinků, ale jak poznamenává autorka jednoho z předkládaných textů, paní doktorka Dominika Šťastná, „Primum non nocere“ dnes neznamená léčbu omezovat, ale aktivně a individualizovaně řídit rizika v kontextu moderní imunologické péče. Přeji Vám zajímavé čtení a také krásné letní dny. MUDr. David Suchý, Ph.D. Primář Oddělení klinické farmakologie Fakultní nemocnice v Plzni Šéfredaktor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Zástupkyně šéfredaktora: PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D. Redakční rada: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., Olomouc, doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D., Brno, PharmDr. Daniela Fialová, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Milan Grundmann, CSc., Ostrava, MUDr. Helena Glasová, PhD., Bratislava, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., Olomouc, doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D., Hradec Králové, doc. MUDr. Ivana Kacířová, Ph.D., Ostrava, prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Olomouc, prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., Olomouc, prof. Momir Mikov, MD, Ph.D., Novi Sad, prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc., Olomouc, MUDr. David Suchý, Ph.D., Plzeň, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Olomouc, doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph.D., Praha, prof. MUDr. Martin Wawruch, Ph.D., Bratislava, PharmDr. Jitka Rychlíčková, Ph.D., Brno Poradní sbor: prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., Plzeň, prof. MUDr. Jozef Glasa, CSc., Bratislava, doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc., Praha, doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc., Praha, prof. MUDr. Jaroslav Jezdinský, CSc., Olomouc, PharmDr. Blanka Kořístková, Ph.D., Ostrava, doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc., Brno, doc. MUDr. Karel Němeček, CSc., Praha, doc. MUDr. Zoltán Paluch, Ph.D., MBA, Praha, doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D., České Budějovice, doc. MUDr. Jan Příborský, CSc., Praha, doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc., Brno, MUDr. Jan Strojil, Ph.D., Praha, MUDr. Klára Soboňová, PhD., Nové Zámky, MUDr. Josef Šedivý, CSc., Praha, prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc., Praha, prof. MUDr. Tomáš Trnovec, DrSc., Bratislava, prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., Brno, prof. RNDr. Jiří Vlček, CSc., Hradec Králové, prof. MUDr. Pavel Weber, CSc., Brno KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE ROČNÍK 39, 2025, ČÍSLO 2 TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Hedvika Šlanhofová, slanhofova@solen.cz tel.: +420 778 437 996 Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: +420 734 567 854 Citační zkratka: Klin. farmakol. farm. Registrace MK ČR pod číslem E 7223 ISSN 1803-5353 (online) Časopis je indexován v: Embase, Scopus, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok.
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):72-76 / www.klinickafarmakologie.cz 72 PŮVODNÍ PRÁCE METFORMIN A DEFICIT VITAMINU B12 – VLASTNÍ POZOROVÁNÍ Z KLINICKÉ PRAXE Metformin a deficit vitaminu B12 – vlastní pozorování z klinické praxe Dana Weberová2, 3, Pavel Weber1, 2, Hana Meluzínová2 1Všeobecná interní klinika LF MU a FN, Brno 2DIASTOP, diabetologická a interní ambulance, Brno 3Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN, Brno Úvod: Dlouhodobé užívání metforminu může vést vedle zažívacích potíží, ke vzniku laktátové acidózy, zhoršení renálních funkcí i k deficitu vitaminu B12 (VB12). Cílem naší práce bylo poukázat na rizikovost dlouhodobého užití metforminu zejména ve vyšších dávkách na konkrétním souboru námi léčených diabetiků 2. typu. Pacienti a metodika: V roce 2024 bylo celkem v diabetologické ambulanci Diastop, s. r. o., (NZZ – nestátní zdravotnické zařízení) dlouhodobě léčeno 2 136 diabetiků 2. typu (T2DM), a to 1 111 mužů a 1 025 žen. Jejich věk byl 72,7 ± 12,5 roků. Z nich 70 % bylo ≥ 65 roků a 12,6 % ≥ 80 roků. Z nich bylo v roce 2024 pouze diabetickou dietou léčeno 12 % (věku 74,5 ± 10,6 roků). Preparáty PAD, inkretinovými mimetiky nebo inzulinem v roce 2024 bylo léčeno celkem 1 880 diabetiků 2. typu (88 %) průměrného věku 72,3 ± 10,7 roků. Šlo o retrospektivní studii. Výsledky: Sledovanými parametry byly věk, trvání diabetu, hodnocení polyneuropatie, základní biochemické a hematologické vyšetření (krevní obraz), VB12, folát a homocystein (u nemocných s metforminem). Metforminem bylo dlouhodobě léčeno (ve studii nejméně posledních 6 měsíců) 522 osob – 250 žen a 272 mužů věku 68,8 ± 10,4 roků. Z nich 24 % bylo ≥ 65 roků a 5 % ≥ 80 roků. Výrazný pokles hladiny VB12 pod 148 pmol/l jsme nalezli 81krát (15,5 %); hraniční výsledek v pásmu 148–221 pmol/l u 157 jedinců (30,1 %). Závěr: Naše sdělení ve shodě s literaturou na souboru našich pacientů poukazuje na riziko rozvoje deficitu VB12 ve vztahu k denní dávce metforminu. Podobně i věk by měl vždy být brán v úvahu jako další potencionálně rizikový faktor s respektováním všech kontraindikací a možných lékových interakcí. U diabetiků s deficitem VB12 jsme nenalezli závažné klinické projevy (anémie atp.). Klíčová slova: diabetes 2. typu, metformin, doba a dávka užití metforminu, deficit vitaminu B12. Metformin and vitamin B12 deficiency – own observations from clinical practice Introduction: Long-term use of metformin can lead to digestive problems, lactic acidosis, and deterioration of renal function, as well as vitamin B12 deficiency. The aim of our work was to point out the risk of long-term use of metformin, especially in higher doses, in a specific group of patients with type 2 diabetes treated by us. Patients and methodology: In 2024, a total of 2,136 patients with type 2 diabetes (T2DM) were treated in the diabetes outpatient clinic Diastop, l. t. d. (non-state healthcare facility) a long time – 1,111 men and 1,025 women. Of these, 70 % were ≥ 65 years old and 12.6 % were ≥ 80 years old. Their age was 72.7 ± 12.5 years. Of these, 12 % (age 74.5 ± 10.6 years) were treated with a diabetic diet alone in 2024. A total of 1,880 patients with T2DM (88 %) with an average age of 72.3 ± 10.7 years were treated with OAD preparations, incretin mimetics or insulin in 2024. It was a retrospective study. DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):72-76 https://doi.org/10.36290/far.2025.033 Článek přijat redakcí: 17. 3. 2025 Článek přijat k tisku: 9. 6. 2025 prof. MUDr. Pavel Weber, CSc. weber.pavel@fnbrno.cz
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):72-76 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 73 PŮVODNÍ PRÁCE METFORMIN A DEFICIT VITAMINU B12 – VLASTNÍ POZOROVÁNÍ Z KLINICKÉ PRAXE Results: The monitored parameters were age, duration of diabetes, assessment of polyneuropathy, basic biochemical and hematological examination (blood count), VB12, folate and homocysteine (in patients with metformin). Metformin was treated long-term (in the study for at least the last 6 months) by 522 people – 250 women and 272 men aged 68.8 ± 10.4 years. Of these, 24 % were ≥ 65 years old and 5 % were ≥ 80 years old. A significant decrease in VB12 levels below 148 pmol/l was found in 81 cases (15.5 %); a borderline result in the range of 148–221 pmol/l in 157 individuals (30.1 %). Conclusion: Our report, in agreement with the literature, on our patient population points to the risk of developing VB12 deficiency in relation to the daily dose of metformin. Similarly, age should always be taken into account as another potential risk factor, respecting all contraindications and possible drug interactions. We did not find any serious clinical manifestations (anemia, etc.) in T2DM patients with VB12 deficiency. Key words: type 2 diabetes, metformin, duration and dose of metformin use, vitamin B12 deficiency. Úvod Diabetes mellitus (DM) je chronické a pozvolna progredující onemocnění. Možnosti jeho kompenzace se během let postupně zhoršují přes všechnu snahu lékařů používajících moderní diagnostické i terapeutické postupy (1, 2). Jeho medicínský i celospolečenský význam v posledních desetiletích stoupá jak díky rostoucí prevalenci DM, tak i díky četnosti a závažnosti pozdních komplikací, jejichž výskyt také roste s prodlužující se střední délkou života (3, 4). V současnosti jsme svědky permanentního prodlužování střední délky života spojeného s masivní geriatrizací medicíny a seniorizací populace, a to nejen v průmyslově vyspělých zemích, ale doslova na celé planetě (3, 5). Vedle této zásadní demografické skutečnosti pozorujeme celosvětově pandemii obezity a diabetu mellitu, zejména 2. typu (T2DM) (6, 7). V posledních 3 dekádách se jejich počet více než zdvojnásobil u T2DM (8) a ztrojnásobil u obezity (9). Pochopitelně velmi výraznou část budou tvořit především diabetici vyššího věku (3, 4, 10, 11). Pestrá škála metabolických, smyslových, makro – i mikrovaskulárních změn doprovází výskyt DM ve stáří a přispívá ke zkrácení šance dalšího aktivního života. Celkový vliv komorbidit na průběh onemocnění starších diabetiků je zcela zásadní. Stoupající věk u DM bývá navíc spojen s častější hospitalizací a delším pobytem na lůžku obecně. Metformin stále představuje antidiabetikum 1. volby u nemocných s T2DM, přestože od jeho objevu uplynulo již více než 100 let (12). V léčbě je v této indikaci úspěšně používán více než 60 roků (13). Snižuje hladinu glukózy snížením jaterní glukoneogeneze, poklesem střevní absorpce glukózy a jako inzulinový senzitizér zvyšuje její vychytávání ve svalech (14). Dlouhodobé užívání metforminu může vést vedle zažívacích potíží, ke vzniku laktátové acidózy, zhoršení renálních funkcí i k deficitu vitaminu B12 (15, 16). Možný nedostatek vitaminu B12 (VB12) při léčbě metforminem nabývá celosvětově na významu, zejména ve světle stále rostoucí populace jedinců s T2DM, prediabetu, inzulinové rezistence a syndromu polycystických ovarií (17, 18). Cílem naší práce bylo poukázat na rizikovost dlouhodobého užití metforminu, zejména ve vyšších dávkách na konkrétním souboru námi dlouhodobě léčených diabetiků 2. typu. Pacienti a metodika Od roku 2011 do prosince 2024 bylo v naší ambulanci dlouhodobě sledováno a léčeno v tomto časovém období okolo 2 000 diabetiků. V roce 2024 to bylo celkem 2 562 nemocných s diabetem, případně metabolickým syndromem s poruchou glukózové tolerance, kteří pocházeli z přilehlé spádové oblasti města Brna, kde žije cca 25 000 obyvatel. Epidemiologicky poukazuje toto číslo na 10% prevalenci DM v této spádové oblasti. Z tohoto počtu bylo s T2DM 2 136 (1 111 mužů a 1 025 žen). Jejich věk byl 72,7 ± 12,5 roků. Z nich bylo v roce 2024 pouze diabetickou dietou léčeno 12 % (věku 74,5 ± 10,6 r.). Preparáty PAD, inkretinovými mimetiky nebo inzulinem v roce 2024 bylo léčeno celkem 1 880 diabetiků 2. typu (88 %) průměrného věku 72,3 ± 10,7 r. Byli mladší oproti diabetikům léčeným pouze dietou (t = 3,174; p < 0,01). Věkové složení všech T2DM v procentech zachycuje graf 1. Ze všech dispenzarizovaných diabetiků bylo ve věku ≥ 65 r. 70 % a nad 80 r. 12,6 %. Graf 2 zachycuje základní přehled užité léčby T2DM v 2024. Z nich bylo 65 % léčeno perorálními antidiabetiky nebo inkretinovými mimetiky. Struktura jejich užití u T2DM mimo inzulinu zobrazuje graf 3. Metformin byl mezi nimi zastoupen u 52 % léčených, z toho v monoterapii u 58 %; kde byl použit metformin, a u zbytku (42 %) byl užit v kombinaci s dalším antidiabetikem. Trvání T2DM od zjištění bylo 13,2 ± 11,7 r. Počet dlouhodobě užívaných léků byl 5,9 ± 2,9. Z pozdních komplikací v roce 2024 byla přítomna chronická renální insuficience (CHRI) v různé formě (od mikroalbuminurie až po těžkou chronickou renální insuficienci, včetně dialýzy) u 35 %; diabetická retinopatie u 17,4 % a syndrom diabetické nohy (včetně diabetické Graf 1. Věkové složení diabetiků 2. typu, Diastop ženy muži 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5 % 0% 2 % 3 % 4 % 7 % 17 % 25 % < 45 r. 45–54 r. 55–64 r. 65–74 r. 75–84 r. > 84 r. 31 % 37 % 26 % 20 % 15 % 8 % Graf 2. Základní přehled užité léčby u 2 136 – T2DM – v 2024 DIETA – jen diabetická dieta; PAD – perorální antidiabetika; INZ – inzulin (KIL – klasická inzulinová léčba a IIL – intenzifikovaná inzulinová léčba); inzulin + PAD 12% 55% 14% 19% DIETA PAD INZULIN INZ + PAD
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):72-76 / www.klinickafarmakologie.cz 74 PŮVODNÍ PRÁCE METFORMIN A DEFICIT VITAMINU B12 – VLASTNÍ POZOROVÁNÍ Z KLINICKÉ PRAXE polyneuropatie, diabetické angiopatie a různých defektů, vředů a amputací v anamnéze na dolních končetinách) u 20,5 %. Obézní s BMI ≥ 30 byly častěji ženy než muži (57,0 % vs. 55,2 % – bez statistické významnosti rozdílu), morbidní obezita (BMI ≥ 40) byla v poměru 10,9 % vs. 6,7 % (opět vyšší u žen, ϰ2 = 9,760; p < 0,005). Všechny výpočty jsme prováděli na PC, kde je celý soubor uložen v záznamové databázi. Ke statistickému zhodnocení základních statistických dat (průměry a směrodatné odchylky) výsledků všech analýz byly použity: Studentův t-test a chi-kvadrát. Výsledky Průřezová kohortní studie byla zaměřena na vyhodnocení rizika poklesu hladin VB12 při léčbě metforminem během roku 2024. Sledovanými parametry byly věk, trvání diabetu, hodnocení polyneuropatie, základní biochemické a hematologické vyšetření (krevní obraz). Tab. 1 zachycuje základní charakteristiku a výsledky všech T2DM s a bez metforminu: věk (se zohledněním jedinců nad 65 a 80 roků), BMI, prevalence obezity III. st., obvod pasu, věk zjištění T2DM, trvání T2DM, přítomnost polyneuropatie, HbA1c, počet aktuálně užívaných léků, hemoglobin (a to včetně statistické významnosti rozdílu obou souborů). Metforminem bylo dlouhodobě léčeno (ve studii nejméně posledních 6 měsíců) 522 osob (Tab. 2) – 250 žen a 272 mužů věku 68,8 ± 10,4 r. Z nich bylo ≥ 65 roků 24 % a ≥ 80 r. 5 %. Pacienti s anamnézou gastrektomie, kolektomie, IBD nebo perniciózní anémie byli vyloučeni. Průměrná hladina VB12 v souboru všech 522 diabetiků na metforminu je zachycena v Tab. 2. Výrazný pokles hladiny VB12 pod 148pmol/l jsme nalezli u 81 jedinců (15,5 %; p < 0,01); hraniční výsledek v pásmu 148–221pmol/l u 157 jedinců (30,1 %; p < 0,01 proti normálu). Velmi významný pokles VB12 pod 100pmol/l jsme zjistili 26krát (75,5 ± 19,3 pmol/l). V optimálním pásmu mělo hladinu VB12 na dlouhodobé terapii metforminem 54,4 %. Tyto hladiny mají statisticky významný rozdíl u 81 diabetiků s poklesem VB12. Dále Tab. 2 zachycuje snížený folát a zvýšený homocystein. Zvýšený homocystein může přesněji předpovídat deficit VB12 ve tkáních. Jeho zvýšení souvisí se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních chorob, kognitivních poruch, chronických nemocí ledvin i rakoviny. Byl zvýšený u 75 % diabetiků (s metforminem) s nízkým VB12 v séru oproti 20%, kde byl VB12 v pásmu normy. Folát byl snížený u 5% s normální hladinou VB12, zatímco u snížené hladiny VB12 byl snížený u 37,5 %. Graf 4 formou XY bodového grafu zachycuje u jedinců s T2DM na metforminu rozložení vztahu věku v souboru (osa x) a hladiny VB12 (osa y) – koeficient korelace neprokazuje jejich vztah ve smyslu regresního vztahu (r = - 0,123). Roky dlouhodobého užívání metforminu neměly u našich nemocných vliv na pokles VB12, u skupiny s poklesem VB12 (81 osob), zatímco denní dávka ano (p < 0,05), jak ukazuje Tab. 3. Diskuze Medikamentózní léčba T2DM je užita tam, kde by dietní a režimová opatření byla nedostačující. Základním předpokladem možného použití neinzulinových preparátů je zachovaná inzulinová sekrece. Klíčovou roli při jejich výběru bude sehrávat vedle jejich efektu, kardiovaskulární (KV) a renální bezpečnost, komorbidity, věk, riziko hypoglykemie, obezita a v neposlední řadě i cena (1, 2, 19). Graf 3. Struktura užití neinzulinové antidiabetické léčby v monoterapii nebo kombinacích u 1 385 pacientů – T2DM mimo inzulinu, Diastop 2024 52 % 26 % 21 % 14 % 15 % 10 % 6 % 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % METFORMIN METFORMIN GLIPTINY GLIPTINY PIOGLITAZON SULFONYLUREA GLP1-AGON. SGLT2-INHIB. GLINIDY PIOGLITAZON SULFONYLUREA GLP1-AGON. SGLT2-INHIB. GLINIDY Tab. 1. Základní charakteristika pacientů a výsledky bez a s léčbou metforminem: věk, zjištění T2DM, vznik, trvání (vše roky), HbA1C , (IFCC – mmol/mol), užívané léky BMI, obvod pasu a další Met. - Met. + T-test Počet 1020 (48 %) 1116 (52 %) Věk průměr (roky) 74,3 ± 10,7 72,3 ± 11,1 ∑ T2DM ≥ 65 r. 76 % 24 % ∑ T2DM ≥ 80 r. 18,5 % 5 % BMI 30 ± 9,7 32,7 ± 5,8 P < 0,01 Obezita III. st. 6,8 % 13,6 % Obvod pasu (cm) 101,1 ± 16,1 108 ± 19,0 P < 0,01 Zjištění T2DM 55,8 ± 11 52,6 ± 11,6 P < 0,01 TrvánÍ T2DM (roky) 11,9 ± 11,6 15,0 ± 8,7 P < 0,01 Polyneurop. 15, 6 % 20 % HbA1c 57,6 ± 14,5 51,9 ± 13,0 P < 0,01 ∑ léky 5,5 ± 3,0 6,2 ± 2,9 P < 0,01 Hemoglobin (g/l) 145 ± 16,9 139 ± 24,2 P = NS Tab. 2. Diabetici dlouhodobě na metforminu podle hladiny vitaminu B12: normální, hraniční a snížená hladina (** p < 0,01), absolutní a relativní počet, snížený folát a zvýšený homocystein Vit. B12 v normě (> 221 pmol/l) Vit. B12 hraniční 148–221 pmol/l Vit. B12 snížený < 148 pmol/l Absolutní počet diabetiků 284 157 81 Relativní počet diabetiků 54,4 % 30,1 % 15,5 % Vitamin B12 361,0 ± 159,1 ** 185,6 ± 20,7 110,6 ± 29 ** Folát snížený 5 % 8 % 37,5 % Homocystein zvýšený 20 % 35 % 75 %
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):72-76 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 75 PŮVODNÍ PRÁCE METFORMIN A DEFICIT VITAMINU B12 – VLASTNÍ POZOROVÁNÍ Z KLINICKÉ PRAXE I u našeho souboru nemocných s T2DM v případě užití antidiabetické medikace šlo u 52 % z nich o metformin (Tab. 1). Metformin si stále udržuje svoje dominantní postavení mezi antidiabetiky u T2DM, ve správné indikaci obstál ve zkoušce času a je stále používán v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antidiabetiky či inzulinem. Metformin je devátým nejčastěji předepisovaným lékem na světě. Odhaduje se, že tento lék dostává nejméně 120 milionů diabetiků. Jeho použití v klinické praxi stále stoupá s ohledem na jeho vysokou efektivitu, snadnou dostupnost a relativně nízkou cenu (20). Patří mezi léky 1. volby, které představují zlatý standard (zejména u obézních diabetiků). Metformin – působí extrapankreaticky snížením glukoneogeneze v játrech, zvýšením glykogeneze a glukózové utilizace v tukové i svalové tkáni, omezením střevní absorbce, zlepšením dyslipidemie. Naše výsledky (graf 3), kde jeho užití činilo 52 % nemocných, jsou v plné shodě s doporučeními jiných autorů (6, 7, 13). Metformin je vhodný u obézních diabetiků, neboť působí i mírně anorekticky (21). Hypoglykemii nevyvolává. Je možno jej kombinovat s DPP4 inhibitory, pioglitazonem, sulfonylureou (SU), metiglinidy i inzulinem. Mezi kontraindikace jeho použití bude patřit: závažné renální selhání (eGFR <0,5ml/s); akutní stavy vyvolávající potenciálně změnu renálních funkcí jako dehydratace, těžká infekce, šok; onemocnění, která mohou vyvolávat tkáňovou hypoxii (akutní nemoc nebo akutní zhoršení chronické) jako dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání, prodělaný infarkt myokardu, šok, porucha funkce jater atp. Nezbytné jsou pravidelné kontroly renálních funkcí, aby byla včas odhalena případná preexistující renální insuficience. Dále je nezbytné důsledné sledování klinického stavu a dalších krevních odběrů. Podobně jako jiní autoři (13, 15, 22, 23) ukazují naše výsledky (graf 1) na významné zastoupení jedinců vyšších věkových ročníků s diabetem. Ze všech dispenzarizovaných diabetiků bylo ve věku ≥ 65 r. 70 % a nad 80 r. 12,6 %. I když u našich nemocných s T2DM představoval metformin zlatý standard a lék 1. volby, pokud nebyl kontraindikován, byl užit u 52 % T2DM. Tab.1 ukazuje, že nemocní s metforminem byli mladší, měli vyšší stupeň obezity, T2DM se u nich objevil dříve a jeho trvání bylo delší, častěji byla přítomna polyneuropatie a počet užívaných léků byl vyšší (Tab. 1). HbA1c byl ve srovnání s jedinci bez metforminu lepší. I naše výsledky ve shodě s jinými autory (18, 20) potvrzují správnost jeho užití u vhodných nemocných. Mechanismus, kterým metformin snižuje hladiny vitaminu B12 v séru, nebyl plně objasněn, ale nejpravděpodobnější hypotézou je, že metformin antagonizuje kationt vápníku a ten interferuje s membránovým účinkem komplexu IFvitamin B12, který se váže na cubilinový receptor v terminálním ileu (20, 24). Prevalence deficitu VB12 u léčby metforminem kolísá podle literatury mezi 6–50 %. Každý další rok užívání metforminu byl spojen s 5% zvýšením pravděpodobného nedostatku VB12. Přestože vztah mezi deficitem VB12 a metforminem je dobře prokázaný, zůstávají stále výsledky studií o přesném účinku dávky a doby užívání metforminu nekonzistentní (25). K této rozporuplnosti v odborné literatuře přispívá i fakt, že neexistuje jednoznačný konsenzus definice deficitu VB12 (26). Na riziko deficitu VB12 upozorňuije řada studií. Diabetes Prevention Program (DPP) a DPP Outcomes Study (DPPOS) představuje jednu z nejdelších a největších studií léčby metforminem (27). De Jager (28) již dříve upozornil, že metformin během 4,3 roku užívání snížil koncentraci VB12 o 19 %, zvýšil koncentraci homocysteinu o 5% a byl spojen s 11násobným rizikem poklesu hladinu VB12 ve srovnání s placebem. Nezjistili jsme ani významný rozdíl v případném poklesu hladin VB12 mezi muži a ženami na rozdíl od Al Zoubiho (20), který nalezl u mužů nižší hladiny ve srovnání se ženami. U dospělých s normální funkcí gastrointestinálního traktu je biologická dostupnost vitaminu B12 od 4,5 % do 83% v závislosti na zdroji potravy a nasycení trávicích bílkovin (25). Jeho suboptimální koncentrace vedou k makrocytóze, neurologickým změnám, hyperhomocysteinemii a zvýšeným koncentracím kyseliny methylmalonové (25). Pro pokles hladiny VB12 se stále více jeví jako zásadní dlouhodobé užívání metforminu (≥ 6 měsíců) a jeho vysoké denní dávky (≥ 2 000 mg) (17, 27, 29). Nicméně v současné době nejsou k dispozici žádné jednoznačné pokyny pro screening VB12 u pacientů léčených metforminem. Hraniční hodnoty hladin VB12 přitom mohou vést jak k jeho podceňování, tak i přeceňování. My jsme se řídili při hodnocení (Tab. 2) doporučeními Infanteho (17), který uvádí jako nízkou hladinu VB12 < 148 pmol/l a hladiny 148–221 pmol/l jako „hraniční nebo mezní nedostatek“. Podobně Graf 4. Bodový graf zachycující věk pacientů s T2DM (osa x) a hladinu VB12 (osa y) v našem souboru 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 30 40 50 60 věk pacientů (roky) hladina VB12 (pmol/l) 70 80 90 100 Tab. 3. Roky užívání metforminu a denní dávka po dobu nejméně 6 měsíců podskupiny 81 osob se níženou hladinou VB12 (* p < 0,05) Roky užití met. < 10 roků 10–20 roků > 20 roků Počet v % 5,2 % 6 % 3,4 % Denní dávka met. < 1 000 mg/d. 1 000–2 000 mg/d. > 2 000 mg/d. Počet v % 2 % 4,5 % * 7,8 %
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):72-76 / www.klinickafarmakologie.cz 76 PŮVODNÍ PRÁCE METFORMIN A DEFICIT VITAMINU B12 – VLASTNÍ POZOROVÁNÍ Z KLINICKÉ PRAXE jako v literatuře (20, 22) jsme zjistili závažný pokles VB12 u 15,5 % respondentů s metforminem a hraniční hladinu u 30,1 %, zatímco normální hladinu VB12 jsme potvrdili u 54,4 % při jeho dlouhodobém užívání. U lidí s metforminem starších nad 65 let doporučuje Martin (30) screening VB12. Vztah k věku při správné indikaci, respektování všech kontraindikací a možných lékových interakcí jsme nepozorovali (graf 4; r = - 0,123). V Tab. 3 uvádíme denní dávku nad 2 000 mg spojenou s poklesem VB12 u 7,8 % na rozdíl od denní dávky pod 1 000 mg, kde činí jen 2 %. Pokud jde o úvahu nad roky užití metforminu (Tab. 3), nejeví se u našich T2DM při adekvátní indikaci a respektování nežádoucích účinků a lékových interakcí ani po 20 letech jako rizikové (viz Tab. 3), kde na metforminu po 10–20 letech je pokles VB12 u 6 % a po 20 letech dokonce jen 3,4 %. Nedostatek VB12 vede k vzestupu homocysteinu, poruše syntézy DNA a hematologickým abnormalitám (megaloblastová anémie a hypersegmentace neutrofilů (29, 30). Vyšší homocystein a nižší folát jsme zjistili častěji u skupiny se sníženým VB12. Anémie jsme nenalezli častější u metforminové skupiny. Periferní neuropatie jsme podobně jako jiní autoři (31, 32) zjistili častěji u metforminové skupiny (Tab. 1). Řada autorů uvádí vyšší výskyt pro neurokognitivní projevy, jako jsou špatná paměť, intelektové poruchy, demence, delirium a deprese (33, 34, 35). Thewjitcharoen (24) upozorňuje u seniorů vedle kognitivních poruch i na vyšší výskyt instability, pádů a syndrom frailty. Langan (14) považuje screening VB12 jako odůvodněný u jedinců po resekci žaludku, IBD střev, u užívání metforminu déle než 6 měsíců, abúzu PPI nebo H2 blokátorů, u veganů nebo přísných vegetariánů a seniorů nad 75 let (23). Na vhodnost suplementace VB12 při zjištěném deficitu (perorálně nebo injekčně) a ústup klinických potíží upozorňuje řada autorů (14, 20, 36) a potvrzují to i naše zkušenosti z každodenní klinické praxe. Závěr Riziko nedostatku VB12 bude v budoucnu stále více aktuální s ohledem na rostoucí prevalenci T2DM, prediabetu, obezity, inzulinové rezistence i syndromu polycystických ovarií léčených celosvětově metforminem. Doba užívání metforminu a denní dávka sehrávají zásadní roli v rozvoji možného deficitu vitaminu B12 (37). Podobně i věk by měl vždy být brán v úvahu jako další potencionálně rizikový faktor s respektováním všech kontraindikací a možných lékových interakcí. Naše výsledky vedly ke změně zavedené klinické praxe v naší ambulanci. U výše zmíněných rizikových skupin léčených metforminem závěrem podtrhujeme potřebu zvýšeného povědomí a monitoring hladin VB12 nejméně jednou ročně. LITERATURA 1. Bhatt AS, Luo N, Solomon N, et al. TECOS Study Group. International variation in characteristics and clinical outcomes of patients with type 2 diabetes and heart failure: Insights from TECOS. Am Heart J. 2019;218:57-65. 2. Pinto LC, Rados DV, Remonti LR, et al. Patient-centered Management of Type 2 Diabetes Mellitus Based on Specific Clinical Scenarios: Systematic Review, Meta-analysis and Trial Sequential Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(11):dgaa534. 3. Krajčík Š a kol. Geriatria, 2. vydání, doplněné a přepracované. Bratislava: Herba, 2022. 4. Walter L, Chang A (eds.). Current Geriatric Diagnosis and Treatment 3rd Edition. NY, Mc Graw Hill Education: 2020. 5. Smailhodzic E, Hooijsma W, Boonstra A, et al. Social media use in healthcare: A systematic review of effects on patients and on their relationship with healthcare professionals. BMC Health Services Research; 16, Article number: 442 (2016); https://doi.org/10.1186/s12913-016-1691-0 6. Khattab R, Albannawi M, Alhajjmohammed D, et al. Metformin-Induced Vitamin B12 Deficiency among Type 2 Diabetes Mellitus‘ Patients: A Systematic Review. Curr Diabetes Rev. 2023;19(4):e180422203716. 7. Pelikánová T, Bartoš V, eds. Praktická diabetologie. Praha, Maxdorf, 2018:814. 8. Sayedali E, Yalin AE, Yalin S. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. World J Diabetes. 2023;14(5):585-593. 9. Pasquali R, Casanueva F, Haluzik M, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity. Eur J Endocrinol. 2020;182(1):G1-G32. 10. Balsa A, Diáz C. Social interactions in health behaviors and conditions. https://doi.org/10.1093/acrefore/9780190625979.013.17 Published online: 26 March 2019. 11. Fillit HM, Rockwood K, Young JB. Brocklehurst‘s Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology. Seventh ed. Philadelphia, Elsevier Health Sciences, 2016:1119. 12. Chaudhary S, Kulkarni A. Metformin: Past, Present, and Future. Curr Diab Rep. 2024;24(6):119-130. Epub 2024 Apr 3. 13. Chan JCN, Yang A, Chu N, et al. Current type 2 diabetes guidelines: Individualized treatment and how to make the most of metformin. Diabetes Obes Metab. 2024;26(Suppl 3):55-74. 14. Langan RC, Goodbred AJ. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management. Am Fam Physician. 2017;96(6):384-389. 15. Yang W, Cai X, Wu H, Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis. J Diabetes. 2019;11(9): 729-743. Epub 2019 Mar. 16. Chapman LE, Darling AL, Brown JE. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes & Metabolism Review. 2016;42(5):316-327. 17. Infante M, Leoni M, Caprio M, et al. Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021;12(7):916-931. 18. Al Zoubi MS, Al Kreasha R, Aqel S, et al. Vitamin B12 deficiency in diabetic patients treated with metformin: A narrative review. Diabetes Obes Metab. 2024; Suppl 3:55-74. Epub 2024 Jul 11. 19. Yandrapalli S, Jolly G, Horblitt A, et al. Cardiovascular Safety and Benefits of Noninsulin Antihyperglycemic Drugs for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus-Part 1. Cardiol Rev. 2020;28(4):177-189. 20. Al Zoubi MS, Al Kreasha R, Aqel S, et al. Vitamin B12 deficiency in diabetic patients treated with metformin: A narrative review. Ir J Med Sci. 2024;193(4):1827-1835. Epub 2024 Feb. 21. Haber R, Zarzour F, Ghezzawi M, et al. The impact of metformin on weight and metabolic parameters in patients with obesity: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2024;26(5): 1850-1867. 22. Huynh DT, Nguyen NT, Do MD. Vitamin B12 deficiency in diabetic patients treated with metformin: A cross-sectional study. PLoS One. 2024;19(4):e0302500. 23. Tiwari A, Kumar SR, Satone PD, et al. Metformin-Induced Vitamin B12 Deficiency in Patients With Type-2 Diabetes Mellitus. Cureus. 2023;15(10):e47771. 24. Thewjitcharoen Y, Chongvoranond P, Nakasatien S, et al. Metformin-Associated Vitamin B12 Deficiency: An Underrecognized Complication. JCEM Case Reports. 2024;2:1-5. 25. Fituri S, Akbar Z, Ganji V. Impact of metformin treatment on cobalamin status in persons with type 2 diabetes. Nutr Rev. 2023;82(4):553-560. 26. Yadav A, Jyoti S, Mehta RK, et al. Vitamin B12 Deficiency among Metformin Treated Type 2 Diabetic Mellitus Patients Visiting the Department of Medicine of a Tertiary Care Centre. JNMA J Nepal Med Assoc. 2023;61(267):861-863. 27. Aroda VR, Edelstein DL, Goldberg RB, et al. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754-1761. 28. de Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340:c2181. 29. Hurley-Kim K, Vu ChH, Dao NM, et al. Effect of Metformin Use on Vitamin B12 Deficiency Over Time (EMBER): A Real-World Evidence Database Study. Endocr Pract. 2023;29(11):862-867. 30. Martin D, Thaker T, Shreve M, et al. Assessment of vitamin B12 deficiency and B12 screening trends for patients on metformin: a retrospective cohort case review. BMJ Nutr Prev Health. 2021;4(1):30-35. 31. Bell DS. Metformin-induced vitamin B12 deficiency presenting as a peripheral neuropathy. South Med J. 2010;103:265-267. 32. Pratama S, Lauren BC, Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(10):102634. 33. Köbe T, Witte AV, Schnelle A, et al. Vitamin B-12 concentration, memory performance, and hippocampal structure in patients with mild cognitive impairment. Am J Clin Nutr. 2016;103:1045-1054. 34. Campbell JM, Stephenson MD, de Courten B, et al. Metformin Use Associated with Reduced Risk of Dementia in Patients with Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis. 2018; 65(4):1225-1236. 35. Liccini A, Malmstrom TK, Morley JE. Metformin use and cognitive dysfunction among patients with diabetes mellitus. J Am Med Dir Assoc. 2016;17:1063-1065. 36. Silverii GA. Optimizing metformin therapy in practice: Tailoring therapy in specific patient groups to improve tolerability, efficacy and outcomes. Diabetes Obes Metab. 2024;26 (Suppl 3):42-54.
www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):77-83 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 77 HLAVNÍ TÉMA Bezpečnost biologické a cílené léčby v revmatologii Bezpečnost biologické a cílené léčby v revmatologii Marta Olejárová Revmatologický ústav, Revmatologická klinika 1. LF UK Praha Biologická a cílená léčba zásadně proměnila terapeutický přístup k pacientům se zánětlivými revmatickými onemocněními, mezi něž patří revmatoidní artritida (RA), axiální spondyloartritidy (axSpA), psoriatická artritida (PsA) a nověji také systémový lupus erythematodes (SLE) či systémová sklerodermie (SSc). Díky cílené modulaci klíčových struktur imunitní odpovědi vykazují biologická léčiva ve srovnání s konvenčními syntetickými chorobu-modifikujícími antirevmatiky (csDMARDs) vyšší terapeutickou účinnost a často i příznivější bezpečnostní profil. Biologická a cílená syntetická terapie však není prostá rizik. Spektrum a charakter nežádoucích účinků se v mnoha ohledech liší od tradičních imunosupresiv a vyžadují specifický přístup v rámci monitorace a komplexní strategie léčby. Tento přehledový článek se zaměřuje na bezpečnostní profil všech v současnosti dostupných biologických a cílených syntetických DMARDs (bDMARDs, tsDMARDs) používaných v terapii zánětlivých revmatických onemocnění, a to s důrazem na jejich praktické uplatnění. Mezi tyto léčivé přípravky patří inhibitory TNFα, inhibitory IL-6, blokátory kostimulačního signálu, anti-CD20 protilátky, inhibitory IL-17, IL-23, IL-12/23, inhibitory BLYS a léčiva cílená na interferony typu I. Znalost potenciálních nežádoucích účinků a jejich včasná identifikace a řešení představují základní předpoklad úspěšné, bezpečné a dlouhodobě udržitelné biologické léčby v klinické praxi. Klíčová slova: zánětlivá revmatická onemocnění, biologická léčba, cílené syntetické DMARDs, bezpečnost léčby, nežádoucí účinky, revmatoidní artritida, psoriatická artritida, axiální spondyloartritida, systémový lupus erythematodes, systémová sklerodermie, inhibitory TNFα, inhibitory IL-6, blokátory kostimulačního signálu, anti-CD20 protilátky, inhibitory IL-17, inhibitory IL-23, inhibitory IL-12/23, inhibitory BLYS, inhibitory interferonů typu I. The safety of biological and targeted therapies in rheumatology Biological and targeted synthetic agents have fundamentally transformed the therapeutic approach to patients with inflammatory rheumatic diseases, including rheumatoid arthritis (RA), axial spondyloarthritis (axSpA), psoriatic arthritis (PsA), and more recently also systemic lupus erythematosus (SLE) and systemic sclerosis (SSc). By targeting key components of the immune response, biologic therapies demonstrate superior efficacy and often a more favorable safety profile compared to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs). However, biologic and targeted synthetic therapies are not without risks. The spectrum and nature of adverse events differ substantially from those associated with traditional immunosuppressants and require specific strategies for monitoring and management. This review focuses on the safety profiles of all currently available biological and targeted synthetic DMARDs (bDMARDs, tsDMARDs) used in the treatment of inflammatory rheumatic diseases, with an emphasis on practical clinical application. These agents include TNFα inhibitors, IL-6 inhibitors, co-stimulation blockers, anti-CD20 monoclonal antibodies, IL-17, IL-23, and IL-12/23 inhibitors, as well as agents targeting B-lymphocyte stimulator (BLYS) and type I interferons. DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: Podpořeno projektem MZ ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728. Cit. zkr: Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):77-83 https://doi.org/10.36290/far.2025.034 Článek přijat redakcí: 27. 5. 2025 Článek přijat k tisku: 11. 6. 2025 MUDr. Marta Olejárová, CSc. olejarova@revma.cz
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm. 2025;39(2):77-83 / www.klinickafarmakologie.cz 78 HLAVNÍ TÉMA Bezpečnost biologické a cílené léčby v revmatologii Awareness of potential adverse effects, along with timely identification and management, are essential prerequisites for the safe, effective, and sustainable use of biologic therapies in clinical practice. Key words: inflammatory rheumatic diseases, biological therapy, targeted synthetic DMARDs, treatment safety, adverse effects, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, axial spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, TNFα inhibitors, IL-6 inhibitors, costimulation signal blockers, anti-CD20 monoclonal antibodies, IL-17 inhibitors, IL-23 inhibitors, IL-12/23 inhibitors, BLYS inhibitors (also known as BAFF inhibitors), type I interferon inhibitors. Úvod Biologická léčiva zásadně změnila terapeutický přístup k pacientům se zánětlivými revmatickými onemocněními, jako jsou revmatoidní artritida (RA), axiální spondyloartritidy (axSpA), psoriatická artritida (PsA) a v poslední době i systémový lupus erythematodes (SLE) či systémová sklerodermie (SScl). Díky své cílené účinnosti na klíčové molekuly autoimunitní reakce vykazují vyšší účinnost a často i lepší toleranci nežli konvenční syntetické chorobu- -modifikující antirevmatické léky (csDMARDs). Nicméně každá farmakologická intervence imunitního systému je spojena s potenciálními riziky. Tento článek poskytuje přehled nežádoucích účinků biologických DMARDs (bDMARDs) a cílených syntetických DMARDs (tsDMARDs) se zaměřením na jejich mechanismy, frekvenci a klinickou závažnost. Diskutovány jsou především infekční komplikace (včetně reaktivace latentních infekcí), imunologické a alergické reakce, riziko malignit, hematologické abnormality i paradoxní imunologické jevy. V textu jsou dále reflektovány rozdíly mezi jednotlivými farmakologickými třídami – anti-TNFα, anti-IL-6, inhibitory JAK, anti-CD20, anti-IL-17, anti-IL-12/23 a další. Přestože jsou tyto léky vysoce účinné, jejich podávání je spojeno s rizikem nežádoucích účinků, které je třeba znát a důsledně monitorovat. Inhibitory TNFα Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) představují základní pilíř biologické léčby řady autoimunitních a zánětlivých onemocnění, včetně RA, axSpA, PsA, psoriázy, Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Jedná se o historicky nejstarší a největší skupinu biologických léků, jež se v klinické medicíně užívají více než 20 let, proto je klinických poznatků týkajících se bezpečnosti této anti-TNF léčby nejvíce (1, 2). Jedná se o monoklonální protilátky proti TNFα (infliximab, adalimumab, golimumab), pegylovaný fragment monoklonální protilátky proti TNFα (certolizumab) a fúzovaný protein složený z receptoru pro TNFα a Fc fragmentu humánního imunoglobulinu (etanercept), jenž má mírně odlišný mechanismus účinku (1, 3). Klinické indikace i výskyt některých nežádoucích účinků se proto u monoklonálních protilátek a etanerceptu liší (3). Obecně nejčastějším nežádoucím účinkem inhibitorů TNFα jsou infuzní a injekční reakce (až 10 %) (3). Infuzní reakce po infliximabu se projevují horečkou, třesavkou, bolestmi hlavy. Anafylaktické reakce jsou vzácné, avšak častější nežli u jiných inhibitorů TNFα. Injekční reakce v místě vpichu u subkutánních preparátů se projevují zarudnutím, citlivostí či svěděním. Lokální reakce nebývají závažné, k přerušení léčby zpravidla nevedou a časem mohou i vymizet (3). Běžným průvodním projevem imunosupresivního působení inhibitorů TNFα jsou infekce – nejčastěji infekce horních cest dýchacích, ale i závažné a oportunní infekce jako histoplazmóza, listerióza, herpes zoster aj. Riziko infekcí je vyšší u indikace RA a v kombinaci s jinými imunosupresivy (1, 4). Specifickým závažným problémem léčby inhibitory TNFα je riziko exacerbace latentní tuberkulózy; toto riziko je vyšší u monoklonálních protilátek, nejnižší je u etanerceptu (1, 4, 5). Před zahájením anti-TNF léčby je proto třeba provést screeningové vyšetření na přítomnost latentní tuberkulózy (RTG plic a test Quantiferon TB Gold) a v případě suspektních nálezů doplnit i klinické pneumologické vyšetření. Při potvrzení dg. latentní TBC je třeba před léčbou inhibitory TNFα zahájit profylaktické podávání antituberkulotik a v průběhu léčby pacienta pravidelně sledovat (6). Inhibitory TNFα mohou indukovat různé autoimunitní reakce, nejsou časté (< 1 %), ale mohou být klinicky závažné. Může dojít k indukci tvorby různých autoprotilátek (např. ANA, anti-dsDNA) až k rozvoji tzv. anti-TNF indukovaného lupusu (7, 8). Vzácně se mohou objevit demyelinizační onemocnění nebo indukce psoriázy či sarkoidózy, které paradoxně patří mezi indikace anti- -TNF léčby (tzv. paradoxní nežádoucí účinky) (4, 9). Při podezření na některý z těchto autoimunitních syndromů je třeba léčbu přerušit. Hematologické abnormality (leukopenie, neutropenie, aplastická anémie, pancytopenie) jsou vzácné, proto je třeba při jejich manifestaci vyloučit jiné příčiny (4). V minulosti se diskutovalo i riziko zhoubných nádorů při léčbě inhibitory TNFα, avšak data z registrů a metaanalýz jednoznačné zvýšení rizika solidních nádorů neprokázala. Riziko lymfomů je u pacientů s RA zvýšeno primárně v důsledku samotného onemocnění, zejména u nemocných s vysokou aktivitou (1, 4, 10). Nejčastější nežádoucí účinky a jejich výskyt u jednotlivých léků ze skupiny inhibitorů TNFα jsou shrnuty v tabulce 1. Inhibitory TNFα jsou obecně dobře tolerovanou terapií s předvídatelným bezpečnostním profilem. Nejvýznamnější riziko představují infekce, zejména při kombinované imunosupresi, a indikace RA. Rozdíly v bezpečnostním profilu mezi indikacemi jsou dány nejen souběžnou léčbou, ale i charakterem základního onemocnění. Důsledný screening před zahájením terapie (zejména na TBC a virové hepatitidy), pravidelné monitorování a edukace pacienta jsou pro minimalizaci rizik klíčové. Inhibitory IL-6 Inhibitory interleukinu-6 (IL-6), jako jsou tocilizumab a sarilumab, představují účinnou biologickou léčbu zánětlivých revmatických onemocnění, zejména RA, obrovskobuněčné
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=