Klinická farmakologie a farmacie – 3/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / KlinFarmakol Farm2020; 34(3): 135–141 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 139 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Současný pohled na podávání intravenózních imunoglobulinů u pacientů s toxickou epidermální nekrolýzou Doposudnebyla publikována žádná práce shr‑ nující výskyt nežádoucích účinků u pacientů s TEN. U těchto pacientůmůže být navíc celá řada stavů jen těžce identifikovatelná (horečka, tachykardie, hypotenze nebo kožní vyrážka). U TEN pacientů může být také vyšší riziko rozvoje akutního renál‑ ního selhání zejména při rozvoji septických kom‑ plikací, tzv. „capillary‑leak“ syndromu a neadekvátní tekutinové resuscitaci nebo vyšší riziko plicních komplikací v závoslosti na tíži poškození endotelu dýchacích cest. Navíc tito pacienti mohoumít také vyšší pohotovost k rozvoji tromboembolických komplikací. Podávání IVIg toto riziko zvyšuje. IVIg v terapii TEN V terapii pacientů s TEN se používá výhrad‑ ně intravenózní podávání imunoglobulinů. Viard et al. dokumentoval v roce 1998 jako první efektivitu IVIg u pacientů s TEN (37). Použití IVIg v terapii pacientů s TEN má své logické zdůvod‑ nění. Kompetitivní vazbou na FasR znemožňuje indukci apoptózy právě navázáním FasL. Otázka, která není dodnes dořešena, je, jaká koncentrace IVIg a v jakém schématu by měla být pacientům s TEN aplikována. Pacienti ve většině studií obdr‑ želi od 0,2–0,75 g/kg za den (po dobu 3–5 dní). Nejsou ovšem výjimkou ani studie, ve kterých pacienti obdrželi až 4 g/kg t. hm. za den (38). I přestože koncem 90. let minulého století vzbudila tato terapie velikou euforii, v násled‑ ných studiích a meta‑analýzách jednoznačně nepotvrdili efektivitu tohoto léčebného koncep‑ tu. Hlavním problémem je, že řada studií, v nichž pacienti dostali IVIg, je velmi těžko srovnatelná, a to kvůli rozdílným terapeutickým protokolům. Navíc se uvádí, že terapie IVIg nepřináší žádný signifikantní význam v redukci letality pacientů s TEN. V tab. 3 jsou shrnuty nejdůležitější studie zaměřené na efektivitu podání IVIg v terapii pa‑ cientů s TEN (ev. SJS a overlap TEN syndromem) za posledních 22 let. Kumulativní analýza těchto studií dle geografické příslušnosti studované populace je uvedena na obr. 5 (37–69). Jedna z poměrně recentních prací, která se zabývá metaanalýzou dat různých konceptů systémové imunomodulace u pacientů se SJS a TEN byla publikována v roce 2017 (70). Tato metaanalýza zahrnuje celkem 96 randomizo‑ vaných a nerandomizovaných studií s celkovým počtem 3248 pacientů. Z výsledků této studie vyplývá, že z pohledu imunomodulační terapie je nadějné systémové podání kortikosteroidů nebo cyklosporinu A. V případě kortikosteroidů se jedná o poměrně zajímavé zjištění, protože jejich podání je dnes všeobecně nedoporučo‑ váno. Naopak podání IVIg nebylo doprováze‑ no zvýšením přežíváním pacientů. Sami autoři přesto udávají několik zásadních limitací studie, řada z nich je diskutována v následujícím textu. Potenciální důvody nejednoznačných výsledků hodnotících efektivitu IVIg u pacientů s TEN Jak je patrno z tab. 3 a obr. 5, zhodnocení efektivity IVIg u pacientů s TEN (overlap TEN, SJS) není jednoznačné. Otázkou stále zůstává: Co je důvodem diskrepance výsledků studií zaměřených na hodnocení efektivity IVIg tera‑ pie u pacientů s TEN? Potenciálních odpovědí s možným vysvětlením se nabízí hned několik: „ Jedná se o velmi malé skupiny pacientů a většinou monocentrické studie. „ U většiny studií se jednalo o retrospektivní design. „ U řady studií nebylo specifikováno, jakým způsobem probíhala diagnostika syndromu (chybí data, jestli byla diagnostika pouze pod‑ le klinické symptomatologie, nebo byla také provedena histopatologická konfirmace, která je nezbytná pro určení definitivní diagnózy). „ Ve většině studií jsou zahrnuti nejen pacienti s TEN, ale také pacienti s diagnózou SJS, ev. overlap TEN syndromu, kteří mají obecně lepší prognózu, a jejich počet byl variabilní. „ Ve studiích se vyskytují heterogenní kohor‑ ty pacientů – děti, dospělí nebo všechny věkové skupiny. „ Je zaznamenána výrazná variabilita v dáv‑ kovacím schématu IVIg (koncentrace IVIg Tab. 3.  Přehled studií zaměřených na efektivitu podání intravenózních imunoglobulinů (IVIg) v terapii pacientů s toxickou epidermální nekrolýzou (TEN), ev. Stevens-Johnsonovým syndromem (SJS) a overlap TEN syndromem Citace Rok* Počet pacientů Detaily IVIg protokolu Efektivita Viard et al. (37) 1998 10 (TEN) 0,2–0,75 g/kg (4 dny) ANO Stella et al. (39) 2001 9 (SJS, overlap, TEN) 0,6–0,7 g/kg (4 dny) ANO Tristani-Firouzi et al. (40) 2002 8 (TEN) 0,5–0,75 g/kg (4–7 dní) ANO Bachot et al. (41) 2003 34 (SJS, overlap, TEN) 2 g/kg (2 dny) NE Campione et al. (42) 2003 10 (overlap, TEN) 400 mg/kg (5 dny) ANO Trent et al. (43) 2003 16 (overlap, TEN) 0,4–1,0 g/kg (4 dny) ANO Prins et al. (44) 2003 48 (overlap, TEN) 0,2–2,9 g/kg (1–5 dní) ANO Al-Mutairi et al. (45) 2004 12 (TEN) 0,5–1,0 g/kg (4v5 dní) ANO Brown et al. (46) 2004 24 (TEN) 0,4 g/kg (4 dny) NE Shortt et al. (47) 2004 16 (overlap) 0,7 g/kg (4 dny) ANO Kim et al. (48) 2005 14 (TEN) 1,6–2,0 g/kg (NS) ANO Lissia et al. (49) 2005 5 (TEN) 2,25 g/kg (6 dní) ANO Mangla et al. (50) 2005 10 (TEN) 0,05–0,1 g/kg (5 dní) ANO Tan et al. (51) 2005 12 (overlap, TEN) 1,5–2,0 g/kg (NS) ANO Yeung et al. (52) 2005 6 (SJS, overlap, TEN) 1 g/kg (3 dny) NE Yip et al. (53) 2005 10 (TEN) 2 g/kg (2 dny) NE Imahara et al. (54) 2006 41 (TEN) NS NE Paquet et al. (55) 2006 6 (TEN) 1 g/kg (3 dny) ANO Gravante et al. (56) 2007 17 (SJS, overlap, TEN) 0,4 g/kg (5 dny) NE Stella et al. (57) 2007 23 (SJS, overlap, TEN) 0,7 g/kg (4 dny) ANO Cartotto et al. (58) 2008 61 (SJS, overlap, TEN) 0,7 g/kg (4 dny) NE Dorafshar et al. (59) 2008 17 (TEN) NS NE Schneck et al. (60) 2008 35 (SJS, overlap, TEN) 1,9 g/kg (1–7 dní) NE Rajaratnam et al. (61) 2010 15 (TEN) 0,4–1,0 g/kg (1–7 dní) ANO Atzori et al. (62) 2012 15 (SJS, overlap, TEN) 2 g/kg (NS) ANO Firoz et al. (38) 2012 23 (TEN) 4 g/kg (3 dny) NE Zhu et al. (63) 2012 39 (TEN) 2 g/kg (5 dny) ANO Jagadeesan et al. (64) 2013 18 (TEN) 0,2–0,5 g/kg kumulativně ANO Lee et al. (65) 2013 64 (overlap, TEN) 0,62 ± 0,24 g/kg (4 dny) NE Aihara et al. (66) 2015 8 (SJS, TEN) 0,4 g/kg (5 dny) ANO Lalosevic et al. (67) 2015 6 (TEN) 2 g/kg (2-5 dní) NE Yang et al. (68) 2019 156 (SJS, overlap, TEN) 0,4 g/kg (5 dní) NS Krajewski et al. (69) 2019 21 (TEN) 0,5–1,0 g/kg (NS) NE * rok publikace studie