Klinická farmakologie a farmacie – 3/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / KlinFarmakol Farm2020; 34(3): 135–141 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 137 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Současný pohled na podávání intravenózních imunoglobulinů u pacientů s toxickou epidermální nekrolýzou krytu je lokální bariéra kompromitována, což klade důraz na precizně vedený wound‑management. Bezprostředně po exfoliaci je v lůžku rány zazna‑ menán proces, který byl popsán i u jiných kož‑ ních defektů a je označován jako tzv. „race for the surface“ (12). Takto exfoliovaná plocha je sterilní, nicméně velmi rychle se kontaminuje/kolonizuje celou řadou potenciálně patogenníchmikroorga‑ nizmů. Vzhledem k tomu, že generační poločas prokaryontních organizmů je kratší, přerůstají v ob‑ lasti exfoliované plochy a zamezují tak správnému fázovému posunu v hojení rány, v tomto případě proliferaci a diferenciaci keratinocytů. S nárůstem rozsahu kožní exfoliace narůstá také pravděpodob‑ nost infekčních komplikací a potenciálně i konverze rány. Proto je precizní mikrobiologická surveillance v nejrůznějších kompartmentech naprosto stěžej‑ ním úkonem prováděným u těchto pacientů (13). Jednotlivé ukázky klinické manifestace pacientů s TEN jsou znázorněny na obr. 2 a 3. Patofyziologie TEN Patofyziologie tohoto onemocnění je velmi komplikovaná, a nutno také dodat, stále ne zcela objasněná. Proto se v rámci následujícího textu zabýváme pouze tou částí patofyziologie TEN, která je relevantní z pohledu možné terapie intravenózními imunoglobuliny (IVIg). Základním patofyziologickým podkla‑ dem pro toto onemocnění je indukce masivní apoptózy keratinocytů. V této souvislosti byly popsány dva systémy podílející se na rozvoji apoptózy – kaspázový a nekaspázový (14). Pro kaspázový systém apoptózy je charakteristická dráha, jež primárně aktivuje iniciační kaspázu (kaspáza 8) a následně jsou aktivovány vlastní, efektorové kaspázy (kaspáza 3, kaspáza 6 aj.) (15). Samotný kaspázový systém se spouští u pacien‑ tů s TEN buď vazbou specifického ligandu (FasL, CD95L) na receptor (FasR, nebo také CD95R, APO-1, TNFRSF6) nebo vazbou TNFα na spe‑ cificky receptor (TNFR1, Tumor Necrosis Factor Receptor 1) (16, 17). Vazba Fas ligandu na Fas receptor jako induktor a efektor apoptózy u pacientů s TEN FasR je transmembránový protein typu I z rodiny TNF receptorů (18). Je exprimován na povrchu různých buněčných populací (mj. T‑lymfocyty, keratinocyty) (19). Samotný receptor se skládá ze tří částí: extracelulární, transmembránové a intracelulární (cytosolic‑ ké). Pro tento receptor existuje specifický ligand FasL (20). Jde o transmembránový protein typu II z rodiny TNF cytokinů, jedná se o biologický aktivní homotrimer. Na rozdíl od FasR je ex‑ prese FasL daleko přísněji kontrolovaná. FasL se vyskytuje na povrchu zralých Th lymfocy‑ tů (CD4+ T lymfocytů, pomocné T lymfocyty), na povrchu Tc lymfocytů (CD8+ T lymfocytů, cytotoxické T lymfocyty) se vyskytuje pouze v případě jejich aktivace. Vazba FasL na FasR se u pacientů s TEN uplatňuje jako jeden z nejdů‑ ležitějších patofyziologických pochodů ve vnější dráze aktivace kaspázového apoptotického me‑ chanizmu. Po aktivaci FasR se začne v intracelu‑ lárním prostoru postupně skládat komplex, který nese označení DISC (Death‑Inducing Signaling Complex) a iniciuje proteolytickou kaspázovou aktivitu (21). Samotný DISC je multiproteinový komplex obsahující Death Receptor (DR), Fas­ ‑Associated protein with Death Domain (FADD, také označovaný jako MORT1) a prokaspázu, resp. iniciační kaspázu 8 (22). I když je FasL exprimován na povrchu Th lymfocytů a také na aktivovaných Tc lymfo‑ cytech, základní interakcí, která je patofyzio‑ logickým podkladem TEN, se zdá být vazba FasL exprimovaných na povrchu keratinocy‑ tů (po mnohočetné stimulaci) na specifické vazebné místo FasR opět na keratinocytech (obr. 4). Tento patofyziologický proces, resp. FasR a FasL interakce mezi keratinocyty, by již mohla uspokojivě vysvětlit samotnou rozsáh‑ lou kožní exfoliaci. Terapeutické aplikace imunoglobulinů IVIg jsou určeny zejména pro prevenci široké skupiny stavů, a také pro terapii vybraných one‑ mocnění (autoimunitního charakteru). Jde tedy Obr. 3.  Proces exfoliace při amplifikační fázi v oblasti zad a hýždí s expozicí dermo-epidermální junkce (foto archiv autora, publikováno se souhlasem pacienta) Tab. 2.  Nežádoucí účinky asociované s terapií intravenózními imunoglobuliny (31, 32) Okamžité nežádoucí účinky Pozdní nežádoucí účinky Bolest hlavy Migréna Nauzea a zvracení Aseptická meningitida Průjem Akutní renální selhání Myalgie a artralgie Hematologické komplikace Hemolytická anemie Leukopenie, neutropenie, monocytopenie Zvýšená teplota, horečka Plicní komplikace (TRALI, Transfusion Related Acute LungInjury) (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome) Bolest na hrudi Tromboembolické komplikace (Arteriální a venózní trombóza) Anafylaktická reakce Infarkt myokardu Tachykardie a hypotenze Hepatální dysfunkce Kožní vyrážka