Klinická farmakologie a farmacie – 3/2020

www.klinickafarmakologie.cz  / KlinFarmakolFarm2020;34(3):130–134 / KLINICKÁFARMAKOLOGIEAFARMACIE 133 HLAVNÍ TÉMA Léky indukované dysnatremie: I. Polékové hyponatremie exkreci vody potenciací ADH efektu na úrovni ledviny. Hyponatremie je důsledkem blokády syntézy prostaglandinů, které jsou fyziologický‑ mi antagonisty účinků ADH. Hyponatrémie po NSAIDs není častá, představuje však další rizikový faktor pro její prohlubování při diagnóze SIADH. Mezi raritní případy rozvoje polékové hypona‑ tremie nutno zmínit ACEi, amlodipin, amiodaron, propafenon, inhibitory protonové pumpy, abusus amfetaminů, nikotinové náplasti. ACEi inhibují kon‑ verzi angiotensinu I na angiotensin II v periferních tkáních, nikoli v CNS. V CNS není produkce angio‑ tensinu II (AT II) blokovaná. AT II stimuluje centrálně pocit žízně a vede k uvolnění ADH. Amiodaronem či propafenonem indukovaná hyponatremie na podkladě SIADH se objevuje většinou v prvních týdnech terapie v periodě sycení. Jsou popsa‑ ná sdělení, kdy k rozvoji dochází až s odstupem 6měsíců od začátku terapie (28). Hyponatremie po podání inhibitorů protonové pumpy je extrémně raritní záležitost. V literatuře je popsáno přibliž‑ ně 9 kazuistických sdělení (29) a mechanismus vzniku není objasněn. Pravděpodobně souvisí spíše s rozvojem polékové nefropatie než SIADH. Zneužívání amfetaminů (EXTASE) vede k rozvoji těžké hyponatremie MDMA (3, 4, methylenedio‑ symethylamphetamine) z důvodů stimulované sekrece ADH v hypotalamu (30). 3) normoosmolární a hyperosmolární hyponatremie Pokud je hyponatremie normoosmolární nebo hyperosmolární, jedná se o přítomnost tzv. neměřitelných osmoticky aktivních látek (např. manitol, etanol, metanol, propylenglykol, urea, glukóza, maltóza, radiokontrastní látky). Z rozdílu měřené a vypočtené osmolarity získá‑ me tvz. osmolární gap, jehož hodnota > 10, uka‑ zuje na přítomnost těchto látek v krvi. Kumulace osmoticky aktivních látek v extracelulárním kom‑ partmentu vede k diluční hyponatremii. Dochází k přesunu vody z buněk do extracelulárního prostoru ve směru osmotického gradientu. Takto vzniklá hyponatremie nevyžaduje léčbu, je však třeba řešit hyperosmolární stav narušující ho‑ meostázu vody a vedoucí postupně k rozvoji akutní nefrotoxicity. Riziko diluční hyponatremie vzniká např. při excesivním podávání manitolu u edémů moz‑ ku, zejména u pacientů s renální insuficiencí. Osmolarita 20% manitolu je 1098 mOSM/l. Pokud se plasmatická koncentrace manitolu zvyšuje rychleji než je jeho renální clearance (rychlá nárazová dávka, vysoká dávka, renální insuficience), sérová osmolarita roste a dochází k indukci hyponatremie. Po podání intravenóz‑ ního manitolu dochází při zvýšení jeho kon‑ centrace o 100 mg/dl k poklesu sodných iontů o 1,6-2,6 mEq/l jako důsledek osmotické nálože, která indukuje pohyb vody z intracelulárního do extracelulárního kompartmentu. S progresí renální insuficience dochází ke zvýšené kumulaci manitolu v plasmě. Při vze‑ stupu plasmatické osmolarity nad 320 mOSM/l je třeba vždy počítat osmolární GAP a v případě, že přesáhne 55 a více (koncentrace manitolu > 1 000 mg/dl), další dávku manitolu nepodat a ukončit jeho podávání. K poškození ledvin dochází v průběhu 12 h až 7 dnů při denních dávkách přesahujících 200 g a kumulativních dávkách nad 1 100 g (31, 32, 33). U pacientů s normální funkcí ledvin a nepřekračujících do‑ poručené denní dávky (0,15–0,2 g/kg 20% ma‑ nitolu) vede naopak podávání manitolu k riziku hypernatremie v důsledku velkých osmotických ztrát vody v ledvinách. Mezi další osmoticky aktivní látky patří pro‑ pylenglykol. Ve farmaceutickém průmyslu je přidáván jako solvens do mnohých intravenózně podávaných léčiv. Příklademmohou být některé injekční preparáty s diazepamem, urapidilem, fenytoinem, kotrimoxazolem, nitroglycerinem, esmololem, diklofenakem a další nebo plošná absorpce propylenglykolu při lokální aplikaci u těžkých popálenin. Je známý jeho potenciál vyvolat diluční hyponatremii a raritně i laktá‑ tovou acidózu. Aby mohlo dojít ke klinické manifestaci, musí být tato léčiva podávána ve vysokých dávkách. Opatrnost je tedy na místě např. při podávání diazepamu (APAURIN inj) při léčbě alkoholového deliria (denní doporučované dávky až 80 mg) nebo při terapii pneumocysto‑ vé pneumonie (kotrimoxazol v dávce 100 mg/ kg/den). Riziko kumulace propylenglykolu a ná‑ sledné zvyšování OSMGAP je potencováno sou‑ časnou renální insuficiencí, protože 45–50 % propylenglykolu se eliminuje renálně. Nelze za‑ pomenout na intravenózní aplikaci imunoglo‑ bulinů, které se mohou podávat v 10%maltóze, která je osmoticky aktivní. V současnosti jsou na trhu v ČR obchodovány imunoglobuliny stabili‑ zované glycinem. Závěr Zhodnocení a management hyponatremi­ ckého pacienta zahrnuje vždy odběr podrobné lékové anamnézy. Hlavní příčinou polékově in‑ dukovaných hyponatremií je ztráta sodíkových iontů v důsledku terapie thiazidy, kalium šetřících diuretik a SIADH. Mezi nejrizikovější léčiva s po‑ tenciálem rozvoje SIADH patří karbamazepin, kyselina valproová, citalopram, sertralin a typická i atypická antipsychotika. Pro řešení polékové hy‑ ponatremii je zásadní správná diagnostika příčin. Např. hyperosmolární hyponatremii je zbytečné řešit vysazením citalopramu z terapie, protože SSRI způsobují SIADH. Základním předpokladem pro řešení polékových hyponatremií je znalost jejich potenciálu hyponatremii vyvolat a přesná znalost mechanismů, kterými ji dokáží vyvolat. Propojení patofyziologie vzniku hyponatremie s rizikovým léčivem by mělo vést k jednoznač‑ né snaze o jeho eliminaci z lékové anamnézy pacienta. Znalost patofyziologických procesů a rizikových faktorů stojících za léky indukova‑ nými hyponatremiemi tak představují základní předpoklady pro prevenci a časnou intervenci při jejich řešení. LITERATURA 1. Špaténková V, Škrábek P. Protokol diagnostiky a léčby hy‑ ponatremie a hypernatremie v neurointenzivní péči, Cesk Slov Neurol, 2015; 111(1): 34–37. 2. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Epidemiology of hypo‑ natremia, Semin Nephrol, 2009; 29(3): 227–238. 3. Upadlhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and preva‑ lence of hyponatremia, Am J Med, 2006; 119(7 A): 30–35. 4. Hwang KS, Ho Kim G, Thiazide‑Induced Hyponatremia, Electrolyte Blood Press. 2010; 8(1): 51–57. 5. Spital A. Diuretic‑induced hyponatremia. Am J Nephrol, 1999; 19: 447–452. 6. Handler J. Well tolerated spironolactone related hypona‑ tremia. J Clin Hyper, 2008; (10) 317–321. 7. Van Assen S, Mudde AH. Severe hyponatremia in an ami‑ lorid/hydrochlorothiazid treated patient. Neth J Med 1999; 54: 108–113. 8. Mori H, Kuroda Y, Imamura S, Toyoda A, Yoshida I, Ka‑ wakami M, Tabei K. Hyponatremia and/or hyperkalimia in patients treated with the standard dose of trimethoprim­ ‑sulfamethoxazole. Intern Med, 42, 2003; 665–669. 9. Babayev R, Terner S, Chandra S, Radhakrishnan J, Mohan S. Trimethoprim‑associated hyponatremia., Am J Kidney, DiS. 2013; 62(6): 1188–1192. 10. Dreiher J, Porath A. Severe Hyponatremia Induced by Theophylline and Trimethoprim, Arch Intern Med., 2001; 161(2): 291–292. 11. Liberopoulos E, Alexandridis G, Christidis D, Elisaf M. SI‑