Klinická farmakologie a farmacie, 2007 (roč. 21), číslo 3

Věra Strnadová

Klinické hodnocení léčiv

Josef Šedivý, Anna Jedličková, Olga Černá

Význam dávkového intervalu při léčení time-dependentními antibiotiky (příklady terapeutického monitorování)

The importance of dosage intervals for the therapy using time-dependent antibiotics: Examples of therapeutic drug monitoring

Na základě vypočtených parametrů růstu a hynutí zjištěného mikroba in vitro a individuálně monitorovaných koncentrací time-dependentních antibiotik (VAN, AMC) v krevním séru byl proveden kvantifikovaný odhad aktuální rychlosti baktericidního účinku k případné optimalizaci dalšího farmakoterapeutického postupu. Predikovaný čas potřebný k redukci živých mikrobů na jednu miliontinu výchozího počtu byl považován za zástupné kritérium baktericidního účinku. I u vysoce citlivých kmenů mikrobů se exponenciálně zpomaluje baktericidní účinek time-dependentních antibiotik už při koncentracích pod 4násobkem minimální inhibiční koncentrace mikroba. Taková situace může nastat při intermitentním podávání léku s příliš dlouhými dávkovými intervaly. Např. při podávání standardních přípravků s amoxicilin/klavulanátem by dávkový interval neměl být delší než 8 hodin. Zkrácení dávkového intervalu nebo standardní denní dávka v kontinuální i. v. infuzi urychluje u některých nemocných baktericidní účinek antibiotika více než zvyšování jeho dávky. Při existující možnosti terapeutického monitorování vankomycinu je vyhovující doporučení udržet jeho minimální koncentrace při léčení citlivých infekcí nad 5 mg/l.

Miloš Jeseňák, MUDr. Zuzana Lietavová, MUDr. Alena Szökeová, MUDr. Peter Lietava, MUDr. Ivana Plameňová, MUDr. Miloš Mráz, Mgr. Eva Babušíková PhD, Ján Buchanec, prof. MUDr. Peter Bánovčin CSc

Thalidomid – „novodobý comeback“

Thaliomide – new comeback

Thalidomid (THD) sa v posledných rokoch dostáva do liečebných schém viacerých ochorení, predovšetkým onkologických a zápalových, ktoré neodpovedajú na štandardnú liečbu. Medzi charakteristické vlastnosti THD patrí imunomodulačný, antiinflamatórny, antireumatický, antiangiogénny, antitumorózny a virostatický účinok. Hlavným mechanizmom účinku je inhibícia TNF-α, úprava nerovnováhy v cytokínovej sieti, stimulácia TH2 buniek pri súčasnej inhibícii TH1, zvýšenie cytotoxicity NK buniek a zmena v profile adhezívnych a komunikačných molekúl na povrchu buniek (krvné elementy, endotel, nádorové bunky). Prvou chorobou, u ktorej bol THD úspešne použitý bola erythema nodosum leprosum. V súčasnosti je skúšaný v liečbe mnohých ochorení (dermatologických, onkologických, hematologických, gastroenterologických, pneumologických, reumatologických, neurologických a iných) dospelého aj detského veku ako monoterapia alebo v kombinácii s inými liekmi. Pri správnej indikácii, citlivej titrácii účinnej dávky a monitoringu nežiaducich účinkov, eventuálne v kombinácii s inými liekmi sa THD stáva alternatívou v liečbe tam, kde konvenčná terapia nezaznamenala žiadnu alebo len minimálnu odpoveď. Dodnes bolo schválené jeho použitie v dvoch indikáciách: erythema nodosum leprosum a mnohopočetný myelóm. Veľmi nádejnými sa javia dve skupiny novo vyvinutých liekov, odvodených od THD, s rozšíreným spektrom účinku a s minimalizáciou výskytu nežiaducich účinkov (SelCIDs, selective cytokine inhibitory drugs a IMiDs, immunomodulatory drugs). THD tak prináša nádej do liečby mnohých ochorení, kde aj napriek štandardne používanej terapii dochádza k progresii a strate kontroly nad priebehom ochorenia.

Jana Ďuricová, Milan Grundmann

CYP2D6 a jeho klinický význam

Clinical significance of cytochrome P4502D6

Enzýmy cytochrómu P450 sú hlavnými enzýmami podieľajúcimi sa na metabolizme liečiv. CYP2D6 je vysoko polymorfický enzým, ktorý vykazuje vysoký stupeň interindividuálnej variability. CYP2D6 metabolizuje približne 25 % všetkých liečiv. Mnohé štúdie poukazujú na významný vplyv CYP2D6 polymorfizmu na farmakokinetiku a farmakodynamiku liečiv.

Ivana Kacířová, Milan Grundmann

Léky a těhotenství

Drugs and pregnancy

Epidemiologické studie ukazují, že většina těhotných žen užívá během těhotenství alespoň jeden lék. Teratogenní účinek léků určuje více faktorů, včetně období těhotenství v době expozice matky, dávka, cesta podání i vlastnosti samotného léku. V průběhu těhotenství se vytváří komplexní fyziologická jednotka tvořená matkou, placentou a plodem, která prochází dynamickými fyziologickými změnami. Terapeutické monitorování hladin léků v průběhu těhotenství má za cíl lépe individualizovat dávkování léků u těhotných žen.

Jozef Kolář, Milan Kriška

Příklady systému řízení rizik a bezpečnost léčiv

Risk management system and drug safety examples

Systém řízení rizik je definovaný jako soubor činností spojených s farmakobdělostí a zásahů určených za účelem identifikování, charakterizování, prevence anebo minimalizování rizik léků, včetně vyhodnocení účinnosti zásahů. Některá léčiva a léčivé přípravky podléhají speciálním restrikčním programům preskripce a distribuce, stávají se součástí plánů managementu rizika. V přehledu jsou blíže charakterizovány nejznámější programy TOUCH (natalizumab, Tysabri), S.T.E.P.S. a PRMP (thalidomid, Thalomid), program RevAssist (lenalidomid, Revlimid), SMART, iPLEDGE (isotretinoin, Accutane), CPMS (klozapin, Clozaril), T.I.P.S. (dofetilid, Tykosin). Dále je pozornost věnována výstražným systémům, upozorňujícím na padělané přípravky, např. systému SafeMeds Alert.

Luboš Petruželka

Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu

Current options and new perspectives of systemic therapy of breast cancer

Karcinom prsu je klinicky heterogenní onemocnění a existující histologická klasifikace zcela nezachycuje variabilní průběh nemoci. Polymerázová řetězová reakce s reverzní transkriptázou a „DNA microarray” vedla k novým metodám stratifikace rizika a k nové molekulární klasifikaci karcinomu prsu. Existuje hodně přístupů k léčbě metastatické rakoviny prsu včetně chemoterapie, endokrinní léčby a nových cílených léků (trastuzumab, bevacizumab and lapatinib). Jedním z největších objevů posledních 2 desetiletí byl průkaz zlepšení přežívání bez rekurence nemoci a celkového přežití po přidání monoklonální protilátky trastuzumabu k chemoterapii u pacientů s HER2 pozitivním časným stadiem rakoviny prsu. Byla zveřejněna také klíčová data o úloze inhibitorů aromatázy jako endokrinní terapie při léčbě postmenopauzálních pacientek.

Kamil Belej, Ondřej Kaplan

Hormonální regulace a možnosti jejího ovlivnění v léčbě karcinomu prostaty

Hormonal regulations and possibilities of intervention in prostate cancer treatment

Od provedení prvních studií ve 40. letech 20. století se hormonální léčba stala základem péče o nemocné s lokálně pokročilým a metastatickým karcinomem prostaty. V poslední době nastává posun a hormonální léčba se více používá u mladších mužů s menším rozsahem onemocnění nebo při recidivě po definitivní lokální léčbě. Často se rovněž používá v kombinaci s jinými způsoby lokální léčby.

Věra Strnadová

O čem se diskutuje v oblasti klinických studií

What is discussed relate to clinical trials

Článek upozorňuje na vybrané, často diskutované problémy klinického hodnocení léčiv, jako je etika klinického výzkumu, správná klinická praxe, klinické hodnocení v pediatrii a postgraduální vzdělávání v oblasti klinického výzkumu. Je uvedena definice klinického hodnocení, ze které vyplývá, že ze zákona není rozdíl mezi klinickým hodnocením dle GCP, které zadává farmaceutická firma a nebo akademické pracoviště, což značně ztěžuje provádění akademického výzkumu. Jsou zdůrazněny různé aspekty diskutované v souvislosti s klinickým hodnocením léčiv, harmonizace vs. unifikace, měnící se náhled na studie v pediatrii, jsou zmíněny hlavní oblasti diskuzí o etické stránce klinického výzkumu v celosvětovém i evropském kontextu a o vzdělávání členů etických komisí. Jsou nastíněny problémy s právně závaznými i doporučujícími předpisy.

Darina Hrdličková

Spolupráce zkoušejícího se zadavatelem v klinickém hodnocení léčiv

Co-operation of the investigator with the sponsor in clinical trials

Zkoušející má klíčovou úlohu v klinickém hodnocení léčiv, ať již je v roli zadavatele výrobce hodnoceného léčiva nebo kontraktní organizace (CRO, Contract Research Organisation). Správná klinická praxe definuje zkoušejícího jako osobu, která je zodpovědná za provádění klinického hodnocení na daném pracovišti. Lékaři z pozice zkoušejícího vyplývá nejen právo provádět klinické hodnocení, ale i mnohé povinnosti. V článku jsou tyto povinnosti probrány podle časového průběhu klinického hodnocení a s odkazy na příslušnou legislativu. Na počátku spolupráce v rámci klinického hodnocení lékař dokládá svou kvalifikaci a vhodnost pracoviště pro provádění daného hodnocení. V průběhu hodnocení se klade důraz na kvalitu a obsah zdravotnické dokumentace, která je zdrojovým materiálem pro data, která budou statisticky zpracovávána. Nezbytné je striktní dodržování protokolu hodnocení, správné klinické praxe a pravidel zacházení s hodnoceným přípravkem. Na druhé straně CRO v roli zadavatele má povinnost monitorování klinického hodnocení. Zmíněna je též spolupráce lékaře-zkoušejícího a monitora klinického hodnocení při případném auditu na pracovišti.

Marta Munzarová

Lékařská etika v kontextu klinického výzkumu

Medical ethics in the context of clinical research

Je nastíněn vývoj lékařské etiky od počátku do současnosti se zaměřením ke klinickému výzkumu včetně klinického hodnocení léčiv. Jsou zdůrazněny zásady související s důstojností a s celostí člověka a je upozorněno na rizika, která v době morálního relativizmu, utilitarizmu a obdivu k vědeckému pokroku zranitelnému člověku hrozí. Je citován celý text Norimberského kodexu a jsou zmíněny i jiné významné novější dokumenty. Pozornost je věnována některým aspektům informovaného souhlasu a práce etických komisí a především osobnosti lékaře – výzkumníka a jeho vztahu k nemocnému – subjektu výzkumu.